Microfluidic-Assisted Fabrication of Microparticles for Drug Delivery Applications

Abstract

Antalet dåligt lösliga läkemedel inom läkemedelsutvecklingen växer, vilket ökar intresset för att utveckla nya, förbättrade läkemedelsformuleringar och läkemedelstillförselsystem. Genom utvecklingen av avancerade läkemedelstillförselsystem är det möjligt att utvidga utbudet av administreringsvägar, förbättra behandlingsresultaten och minska toxiciteten på läkemedlen. Mikrofluidistik-assisterad tillverkning av polymera mikropartiklar är en potentiell kandidat som lovar både effektiv och kontrollerbar tillverkning av läkemedelstillförelsesystem. Vid utvecklingen av system för läkemedelstillförsel finns det några kritiska parametrar som måste bestämmas. Laddningsgraden av läkemedel och inkapslingseffektiviteten är av intresse i denna avhandling. Det är väl känt att läkemedelsladdningsgrad och inkapslingseffektivitet är starkt beroende av kompatibiliteten av läkemedlet och polymeren i frågan om polymera mikropartiklar. Därför var syftet med detta pro gradu -projekt att tillverka mikropartiklar med hög läkemedelsladdning i amorft tillstånd genom att kombinera olika läkemedel och polymerer. Indometasin och simvastatin valdes som aktiva farmaceutiska ingredienser och HPMCAS-MF, PLGA, PLA-PCL-sampolymer, PLA och PCL som polymerer för denna studie. Läkemedelsladdningsgrad, inkapslingseffektivitet, fasta tillståndsegenskaper och cellviabilitet undersöktes på de tillverkade mikropartiklarna. Laddningsgraden och inkapslingseffektiviteten bestämdes med hjälp av högpresterande vätskekromatografi. Fasta tillståndsegenskaperna utvärderades med olika metoder: differentiell svepkalorimetri, attenuerad totalreflektion - fourier-transform infraröd spektroskopi och svepelektronmikroskopi. Polymerens stelningshastighet bestämdes med hjälp av ett ljusmikroskop och cellviabilitetsstudierna utfördes med en ATP-baserad analys på RAW264.7-celler. Vi förberedde mikropartiklar med hög läkemedelsladdningsgrad (> 40 %) med HPMCAS-MF, PLGA och PLA PCLsampolymer för både indometasin och simvastatin. En hög laddningsrad kunde inte nås med PLA och PCL, dessa bedömdes som inkompatibla med indometasin och simvastatin. Där emot kunde PCL i kombination med simvastatin uppnå en högre laddningsgrad än indometasin. Stabiliseringen av det amorfa tillståndet var en utmaning och lyckades endast med ett fåtal kombinationer. Polymorfa former av indometasin kunde observeras, vilket tyder på att formuleringen ännu kräver vissa justeringar för ett fullständigt amorft tillstånd. Som fortsättning på denna studie kunde man studera vilken fördel man uppnått med en amorf struktur genom upplösnings- och stabilitetsstudier av de bäst presterade kombinationerna.

The number of poorly soluble drugs in development is growing, increasing the interest in developing new, improved pharmaceutical formulations and drug delivery systems. By utilising drug delivery systems, it is possible to broaden the range of administration routes, enhance treatment outcomes and decrease toxicity. Microfluidic-assisted fabrication of polymeric microparticles (MPs) is one potential candidate that promises both effective and controllable fabrication of drug delivery systems. When developing drug delivery systems, some critical parameters must be determined. The drug loading degree and encapsulation efficiency are of key interest in this thesis. It is known that the drug loadability and encapsulation efficiency in polymeric MPs is highly dependent on drugpolymer compatibility. Hence, this master’s thesis project aimed to fabricate MPS with high drug loading in an amorphous state using various drug-polymer combinations. Indomethacin and simvastatin were chosen as active pharmaceutical ingredients, and HPMCAS-MF, PLGA, PLA-PCL copolymer, PLA and PCL as polymers for this study. The drug loading degree, encapsulation efficiency, solid-state characteristics, and cell viability were investigated on the prepared MPs. The loading degree and encapsulation efficiency were determined with high-performance liquid chromatography. The solid-state characteristics were evaluated using Differential Scanning Calorimetry, Attenuated Total Reflection - Fourier-Transform Infrared spectroscopy and Scanning Electron Microscopy. The polymer solidification rate was determined with a light microscope, and the cell viability study was conducted with an ATPbased assay on RAW264.7 cells. We prepared MPs with a high drug loading degree (>40%) with HPMCAS-MF, PLGA and PLA-PCL copolymer for both APIs. PLA and PCL could not reach a high loading degree and were determined incompatible with indomethacin and simvastatin. Although, PCL combined with simvastatin achieved a higher loading degree than indomethacin. The stabilisation of the API amorphous state was a challenge and could be achieved with only a few combinations. The polymorphic forms of indomethacin could be observed, suggesting that the formulation requires some adjustments for a completely amorphic state. A fitting continuum to this study is determining the amorphous-solubility-advantage through the dissolution and stability studies of the best-performing combinations.