Predictions of pharmacokinetic drug-drug interactions in a suicide population

Abstract

This Master’s Thesis is partly based on material from a previous Finnish paper, where the role of pharmacogenetic factors in 349 Finnish citalopram-positive suicide victims was studied. Plasma concentrations of altogether 120 drugs were detected from the victims. Based on their findings, the authors concluded that, in addition to pharmacogenetic factors, the possibility of unintentional fatal drug-drug interactions cannot be excluded. In the present Master’s Thesis, this will be explored in detail using a bottom-up mechanistic prediction approach. Is it theoretically possible that some of the suicides were not intentional, but rather accidents caused by an unexpected pharmacokinetic interaction between drugs used? Altogether 121 drugs were studied. The University of Washington’s Drug Interaction Database (DIDB) was used to collect in vitro and clinical pharmacokinetic data of each drug. This information was combined with clinically measured drug concentrations to predict interactions between individual drug pairs. The thesis work consisted of five major steps: 1) preparation of victim drugs, 2) preparation of perpetrator drugs, 3) model development, 4) comparison of a subset interactions to clinical interaction data (validation of prediction model) and 5) interaction predictions. For the validation set, 86% (n=75/87) of the predictions were within 2-fold of the corresponding clinically observed interactions. The main predictions were carried out with all 121 drugs both as victim and as perpetrator, resulting in 14 641 predictions. Predictions where the perpetrator and the victim were the same drug (n=121) or with no perpetrator concentration data (five compounds; n=600) were excluded, leaving 13 920 predictions for analysis. Of the interactions with an AUCR ≥5, 22 interactions (51%) were classified as previously unknown. Our results indicate that unintentional pharmacokinetic drug interactions may have occurred. A review of the victims’ drug concentrations is needed to assess if such interactions have occurred on individual level. Previously unknown classified interactions should be interpreted as interaction signals and assessed in follow up-studies.

Denna avhandling är delvis baserad på material från en tidigare finländsk studie där rollen av farmakogenetiska faktorer hos 349 finska citaloprampositiva självmordsoffer studerades. I denna studie uppmättes plasmakoncentrationer av totalt 120 läkemedel hos självmordsoffren. På basen av sina resultat drog författarna slutsatsen att möjligheten för oavsiktliga dödliga läkemedelsinteraktioner inte kan uteslutas. Denna slutsats undersöktes i denna avhandling, med hjälp av en mekanistisk statisk prediktionsmetod. Är det teoretiskt möjligt att vissa av självmorden inte var avsiktliga, utan snarare olyckor orsakade av en oväntad farmakokinetisk interaktion mellan de läkemedel som användes? Totalt studerades 121 läkemedel. University of Washingtons Drug Interaction Database (DIDB) användes för att samla in in vitro och klinisk data för varje läkemedel. Denna information kombinerades med kliniskt uppmätta läkemedelskoncentrationer för att prediktera interaktioner mellan individuella läkemedelspar. Avhandlingsarbetet bestod av fem huvudsteg: 1) beredning av offerläkemedel d.v.s. läkemedel vars farmakokinetik påverkas av interaktionen, 2) beredning av förövarläkemedel, d.v.s. läkemedel som orsakar en interaktion, 3) modellutveckling, 4) jämförelse av en undergrupp av interaktioner med kliniska interaktionsdata (validering) och 5) interaktionsprediktioner. För valideringsuppsättningen låg 86 % (n=75/87) av prediktionerna inom 2-faldigt av motsvarande kliniskt observerade interaktioner. De huvudsakliga prediktionerna utfördes så att de 121 läkemedlen fungerade både som offer- och förövarläkemedel, vilket resulterade i 14 641 prediktioner. Prediktioner där förövaren och offret var samma läkemedel (n=121) eller som saknade uppgifter om förövarens koncentration (fem läkemedel; n=600) exkluderades, vilket lämnade 13 920 prediktioner för analys. Av interaktionerna med en AUCR ≥5 klassificerades 22 interaktioner (51%) som tidigare okända. Våra resultat indikerar att oavsiktliga farmakokinetiska interaktioner kan ha inträffat. En genomgång av offrens läkemedels-koncentrationer behövs för att bedöma om sådana interaktioner har inträffat på individnivå. Tidigare okända interaktioner ska tolkas som interaktionssignaler och utvärderas i uppföljningsstudier.