The Role of Vimentin in Tissue Repair and Cell Growth

Abstract

Microfilaments, microtubules, and intermediate filaments serve as the cytoskeleton of the cell and form a complex network by interacting with cytoskeleton-associated proteins. The cytoskeleton provides a framework for the cell and regulates different cellular functions. Intermediate filaments form a large family of proteins, which are classified into different groups based on their structure and tissue expression pattern. Epithelial cells undergo epithelial mesenchymal transitions (EMT) during embryonic development, wound healing, cancer, and fibrosis, to become proliferative, and migratory in nature. Vimentin is a well-known EMT marker, but its role in EMT is not well characterized. This thesis work investigated the role of vimentin in EMT during the wound healing process, cell growth, and autoimmunity. In Vim-/- mice, delayed wound healing due to defects in EMT signaling, keratinocyte cell migration, fibroblast cell proliferation, and collagen deposition. Fibroblasts play an essential role in normal development and wound healing. We observed that a lack of vimentin resulted in reduced fibroblast cell size and due to deficient mTOR signaling. Vimentin affected mTOR signaling by modulating Rag GTPase activity, consequently regulating cell size and autophagy. We also found that vimentin expression was increased in regulatory Treg cells, which control autoimmune response, and this increase in expression was mediated through TGF-β1. This thesis work provides evidence for the new roles of vimentin in tissue repair and cellular growth.

Mikrofilament, mikrotubuli och intermediära filament utgör cellens cytoskelett och formar ett komplext nätverk genom att interagera med cytoskelett-associerade proteiner. Cytoskelettet förser cellen med ett ramverk och reglerar olika cellulära funktioner. Intermediära filament utgör en stor proteinfamilj, som delats upp i olika grupper baserat på proteinets struktur och vävnadsuttryck. Vimentin är ett typ-III intermediärfilamentprotein, som uttrycks i stor grad i mesenkymala celler. Epitelceller genomgår epitelial-mesenkymal transition (EMT) under embryonalutvecklingen, vid sårläkning, cancer och fibros för att erhålla stamhet och en mer dynamisk och rörlig fenotyp. Vimentin är en välkänd EMT-markör, men dess roll i EMT är inte väl karaktäriserad. Detta examensarbete har undersökt vimentins roll i EMT under sårläkningsprocessen, vid celltillväxt och vid skydd mot oxidativ stress. I Vim-/- möss fördröjs sårläkningen till följd av defekter i EMT signaleringen, keratinocyt-migrationen, fibroblast-proliferationen och depositionen av kollagen. Medan vi kunde påvisa att vimentin är essentiell för funktionen av fibroblaster vid normal utveckling och sårläkning, vi observerade också att en avsaknad av vimentin reducerar fibroblasters storlek till följd av bristfällig mTOR signalering. Vimentin påverkar mTOR signalering genom att modulera aktiviteten av Rag GTPas, vilket i sin tur reglerar cellstorlek och autofagi. Vimentin stimulerar proliferation och skyddar cellerna mot oxidativ stress genom att upprätthålla redoxtillståndet. Vi har även påvisat att uttrycket av vimentin ökade i reglerande Treg celler, vilka kontrollerar immunresponsen och autoimmuna sjukdomar och detta förhöjda uttryck är medierat genom TGF-β1. Detta examensarbete påvisar nya roller för vimentin i vävnadsregenerering och celltillväxt.