Exploring Printed Drug Formulations for Inkjet and Stencil Printing : A study in Pharmaceutical Sciences
Wickström, Henrika (2020-12-11)
Åbo Akademi - Åbo Akademi University
11.12.2020
Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.
Publikationens permanenta adress är
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-12-4009-6
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-12-4009-6
Abstrakt
Solid dosage forms are predominantly produced in large batches of a few and predetermined dose strengths. The current manufacturing methods do not enable high production flexibility and the product quality is assured mainly based on sampling. A need for novel manufacturing methods of medicines has arisen, which could enable manufacture of tailor-made doses according to personalized needs. To assure the quality of the product in-line/on-line quality controls should be implemented. This approach could offer decentralized production of medicines at the point of care.
The recent trend in the drug development is to focus on the patient. Up to 42% of the U.S. FDA approved medicines in 2018 were categorized as personalized medicines. These medicines are prescribed according to patent specific information such as gene or biomarker status. Patient-centered drug design focuses on the holistic treatment of an individual taking the specific needs and preferences of a patient or a patient group into account. Product-related characteristics considered in patient-centric drug product design are e.g. type of dosage form, dose to therapeutic effect, and product recognition. Lately, the potential of utilizing printing technologies as manufacturing methods of pharmaceuticals has been studied. Printing technologies enable flexible deposits of materials according to manual or digital designs. This thesis aimed to explore drug formulations for inkjet and stencil printing technologies to manufacture flexible and tailored dosage forms, that could better meet patient needs. Pharmaceutical single and multicomponent inks were formulated and printed on edible paper or as orodispersible films to prepare flexible-dose strengths. Also, to address solubility challenges of poorly soluble drugs coamorphous systems and mesoporous silica nanoparticle inks were formulated.
Liquid-based inkjet inks and semi-solid stencil inks were developed with favorable rheological properties for inkjet and stencil printing, respectively. Drug doses of a few micrograms to 1.1 mg were prepared by picolitre ink deposition by varying the printed layers and resolution. Dose strength flexibility was achieved for the stencil printed orodispersible films of 0.49 to 2.56 mg by varying the stencil area (i.e. aperture size of the print plate). The content uniformity of the prepared inkjet and stencil printed dosage forms were high. The obtained dose range was mainly dependent on the solubility of the active pharmaceutical ingredient in the ink solvents and on the absorptive properties of the edible substrate. Improved dissolution rates were achieved for the inkjet-printed formulations regardless of the amino acid addition, which would indicate that the drug was molecularly dispersed on the substrate or amorphous.
If printed drug doses are prepared on-demand and the dose is tuned according to the drug treatment response of an individual, a fast and nondestructive quality control method is needed to ensure the printed drug quality. Thus, an indirect dose quantification method based on color intensity measurements was evaluated for inkjet-printed dosage forms. The results show that different doses could be differentiated according to the measured color intensities. However, the obtained dose intensities of print setting combinations (i.e. resolution and layers) should be validated with a direct dose quantification method, prior implementation as a quality control tool.
This thesis gives an overview of and insight into the potential of inkjet and stencil printing technologies as manufacturing methods of solid dosage forms. Important aspects worth considering during drug formulation development of liquid and semi-solid inks are discussed and utilizable features of the technologies for the manufacturing of flexible-dose strengths are pointed out. ----------
I dag tillverkas de flesta fasta läkemedelsformer i stora satser och i endast några förutbestämda dosstyrkor. Detta innebär att produktionsflexibiliteten, med tanke på doser och tillverkad mängd, är snäv. Läkemedelskvaliteten säkras på basis av analyser gjorda på en sampelmängd tagen från den tillverkade satsen. Det har uppstått ett behov av att framställa läkemedel med nya metoder, som kunde säkerställa tillverkning av skräddarsydda läkemedelsdoser enligt patientens behov. För att trygga kvaliteten av läkemedelsdoserna, som tillverkats decentraliserat, borde kvalitetskontrollen utgöra en del av tillverkningsprocessen.
Den senaste trenden inom läkemedelsutveckling är att patienten har fått en mera central roll. Upp till 42% av de läkemedel som blivit beviljade försäljningstillstånd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA klassificerats som individualiserade läkemedel. Dessa läkemedel ordineras på basis av individens geninformation eller biomarkörstatus. Patientcentrerad läkemedelsdesign fokuserar på vård av individen från ett helhetsmässigt vårdperspektiv, vilket innebär att patientens specifika behov eller preferenser beaktas. Produktrelaterade egenskaper som tas i beaktande vid patientcentrerad läkemedelsdesign är till exempel val av läkemedelsform, identifiering av produkt och sambandet mellan dos och terapeutisk effekt.
Utskriftsteknologiernas potential som tillverkningsmetod av läkemedel har studerats under den senaste åren. Teknologierna möjliggör flexibel utskrift av material enligt manuella eller digitala designs. Målsättningen med avhandlingen var att utforska läkemedelsformuleringar för tillverkning av fasta läkemedelsformer med hjälp av bläckstråle- och schablonutskrifts-teknologier. Farmaceutiska uni- och multikomponentbläck formulerades och skrevs ut på ätbart papper eller som munsönderfallande filmer, för att tillverka flexibla dosstyrkor. Framställning av co-amorfa läkemedelsformuleringar med hjälp av utskriftteknologi utforskades, i försök att förbättra biotillgängligheten av ett svårt vattenlösligt läkemedel. Även framställning av läkemedelsbläck innehållande mesoporösa kiseldioxidnano-partiklar utforskades, eftersom de underlättar transporten av svårt vattenlösliga läkemedel i kroppen.
Lösningsbaserat bläck för bläckstråleskrivare och halvfast bläck för schablonutskrivare med fördelaktiga reologiska egenskaper utvecklades för respektive utskriftteknologier. Läkemedelsdoser från några mikrogram upp till 1.1 mg framställdes genom deponering av picoliter droppar med bläckstråleskrivare genom att variera antalet utskrivna lager och utskriftsresolution. Tillverkning av mun sönderfallande filmer med variation av dosstyrkan från 0.49 till 2.56 mg uppnåddes genom att variera schablonarean. Dosstyrkan av de läkemedel som tillverkades med de två olika utskriftsteknologierna var enhetlig. Läkemedlens löslighet och substratens absorptionsegenskaper korrelerade med de doser som kunde uppnås. Förbättrad upplösningshastighet uppnåddes för de bläckstråleutskrivna doserna, vilket visade sig vara oberoende av aminosyra tillsatsen. Detta indikerade att läkemedlet i den framställda dosformen var antingen molekylärt fördelat på substratet eller amorft.
Om läkemedelsdoser skulle tillverkas vid behov och om dosstyrkan skulle bestämmas enligt individens respons till behandlingen, skulle snabba och ickedestruktiva metoder för kvalitetskontroll av de tillverkade doserna behövas. En indirekt doskvantifieringsmetod, som baserar sig på bestämning av färgintensiteten, utvärderades för bläckstråleutskriftsdoserna. Studien visade att bestämning av färgintensitet, kunde användas för att differentiera olika doser. Dos- och färgintensiteten och kombinationer av utskriftsinställningar (till exempel resolution och utskrivna lager) borde ytterligare valideras av en direkt doskvantifieringsmetod, före implementering som ett verktyg för kvalitetskontroll.
Denna avhandling presenterar och ger en inblick i bläckstråle-och schablon utskriftsteknologiers potential som läkemedelstillverkningsmetoder. Viktiga aspekter vid formulering av de utskrivbara läkemedelslösningar och halvfasta material diskuteras och tillverkning av flexibla dosstyrkor genom att utnyttja utskriftmetodernas egenskaper redogörs. ----------
De meeste orale farmaceutische doseringsvormen worden tegenwoordig enkel in grote hoeveelheden vervaardigd en dit slechts in vooraf bepaalde doseringssterktes. De huidige fabricagemethodes zijn momenteel niet in staat om een hoge productieflexibiliteit en productkwaliteit te verschaffen aangezien ze voornamelijk gebaseerd zijn op de staalname van producten. Er is echter een behoefte aan innovatieve fabricagetechnieken die compatibel zijn met gepersonaliseerde geneeskunde en een in-line/on-line product kwaliteitscontrole. Deze aanpak kan een gedecentraliseerde productie-methode op de afgifteplaats faciliteren.
Er is een trend bezig in de geneesmiddelenontwikkeling die de patiënt centraal stelt. Reeds 42% van de geneesmiddelen die door het U.S. FDA voor de handel zijn goedgekeurd, zijn geclassificeerd als "gepersonaliseerde geneesmiddelen". Deze medicijnen worden voorgeschreven op basis van persoonsspecifieke informatie zoals genanalyze of biomarkerstatus. Een patiëntgerichte geneesmiddelenkeuze richt zich op het individu vanuit een holistisch zorgperspectief, waarbij rekening wordt gehouden met de specifieke behoeften of voorkeuren van een patiënt of patiëntengroep. De belangrijkste eigenschappen waarmee rekening gehouden moet worden bij een gepersonaliseerde geneesmiddelenkeuze zijn de geneesmiddelenvorm, de product herkenbaarheid en de relatie tussen de dosis en het therapeutisch effect.
Het potentieel van printtechnologieën bij de vervaardiging van geneesmiddelen is de afgelopen jaren uitgebreid onderzocht. Deze technologie maakt flexibele bedrukking van materialen mogelijk volgens een handmatig of digitaal vervaardigd ontwerp. Het doel van het proefschrift was om verschillende farmaceutische formulaties te onderzoeken voor de productie van vaste farmaceutische vormen met behulp van de inkjet- en sjabloon- printtechnologie. Enkelvoudige en meervoudige farmaceutische component-inkten werden geformuleerd en gedrukt op eetbaar papier of geformuleerd als orodispergeerbare film om flexibele doseringssterktes te vervaardigen. Verder werden bereidingen van co-amorfe geneesmiddel-formulaties met aminozuren onderzocht in een poging om de biologische beschikbaarheid van slechtoplosbare medicijnen te verbeteren. Daarnaast werden inkten vervaardigd die mesoporeuze silica-nanodeeltjes bevatten. De nanodeeltjes werden geladen met slecht-oplosbare geneesmiddelen om de medicijnafgifte te verbeteren.
Vloeibare en half-vaste inkten met gunstige reologische eigenschappen werden ontwikkeld voor respectievelijk de inkjet- en sjabloon-printtechnologie. Medicijndosissen van een paar microgram tot 1.1 mg werden bereid door de het afzetten van picoliter druppels en een variatie van aantal afgedrukte lagen en de printresolutie. In het geval van sjabloon-printen werd het sjabloon oppervlakte (i.e. spleetgrootte van de printplaat) aangepast om orodispergeerbare films van 0.49 tot 2.56 mg te verkrijgen. De dosis uniformiteit van zowel de inkjet- als de sjabloon-geprinte dosisvormen waren uitstekend. Het potentieel dosisbereik was voornamelijk afhankelijk van de oplosbaarheid van het farmaceutische actief in het inkt-oplosmiddel en de absorptie-eigenschappen van het eetbaar substraat. Een verbeterde oplossnelheid werd bereikt voor inkjet-gedrukte dosissen, onafhankelijk van de toevoeging van aminozuren. Dit gaf aan dat het farmaceutisch actief moleculair gedispergeerd of amorf op het substraat aanwezig was.
Als geneesmiddelenvormen naar behoefte zouden worden geproduceerd en de dosissterkte zou kunnen worden bepaald op basis van individuele behandelingseisen dan is er een nood aan snelle en niet-destructieve methoden voor kwaliteitscontrole. Een indirecte dosis-kwantificatiemethode, die is gebaseerd op de bepaling van de kleurintensiteit, werd geëvalueerd voor de inkjet-geprinte dosissen. Uit de studie bleek dat kleurintensiteit kan worden gebruikt om verschillende doses te differentiëren waardoor het gebruikt kan worden als instrument voor de kwaliteitscontrole. Echter dient er een voorafgaande validatie te gebeuren tussen de dosis- en kleurintensiteit, gerelateerd aan de afdrukinstellingen (i.e. resolutie en aantal afgedrukte lagen), door middel van een directe doseringsbepalingsmethode.
Dit proefschrift presenteert het potentieel van inkjet- en sjabloon printtechnologieën als farmaceutische productiemethode. De belangrijke aspecten bij het formuleren van de printbare medicijnoplossingen en half-vaste inkten worden besproken en er wordt op de waardevolle eigenschappen van de flexibele dosissterkte bekwame printtechnologieën gewezen.
The recent trend in the drug development is to focus on the patient. Up to 42% of the U.S. FDA approved medicines in 2018 were categorized as personalized medicines. These medicines are prescribed according to patent specific information such as gene or biomarker status. Patient-centered drug design focuses on the holistic treatment of an individual taking the specific needs and preferences of a patient or a patient group into account. Product-related characteristics considered in patient-centric drug product design are e.g. type of dosage form, dose to therapeutic effect, and product recognition. Lately, the potential of utilizing printing technologies as manufacturing methods of pharmaceuticals has been studied. Printing technologies enable flexible deposits of materials according to manual or digital designs. This thesis aimed to explore drug formulations for inkjet and stencil printing technologies to manufacture flexible and tailored dosage forms, that could better meet patient needs. Pharmaceutical single and multicomponent inks were formulated and printed on edible paper or as orodispersible films to prepare flexible-dose strengths. Also, to address solubility challenges of poorly soluble drugs coamorphous systems and mesoporous silica nanoparticle inks were formulated.
Liquid-based inkjet inks and semi-solid stencil inks were developed with favorable rheological properties for inkjet and stencil printing, respectively. Drug doses of a few micrograms to 1.1 mg were prepared by picolitre ink deposition by varying the printed layers and resolution. Dose strength flexibility was achieved for the stencil printed orodispersible films of 0.49 to 2.56 mg by varying the stencil area (i.e. aperture size of the print plate). The content uniformity of the prepared inkjet and stencil printed dosage forms were high. The obtained dose range was mainly dependent on the solubility of the active pharmaceutical ingredient in the ink solvents and on the absorptive properties of the edible substrate. Improved dissolution rates were achieved for the inkjet-printed formulations regardless of the amino acid addition, which would indicate that the drug was molecularly dispersed on the substrate or amorphous.
If printed drug doses are prepared on-demand and the dose is tuned according to the drug treatment response of an individual, a fast and nondestructive quality control method is needed to ensure the printed drug quality. Thus, an indirect dose quantification method based on color intensity measurements was evaluated for inkjet-printed dosage forms. The results show that different doses could be differentiated according to the measured color intensities. However, the obtained dose intensities of print setting combinations (i.e. resolution and layers) should be validated with a direct dose quantification method, prior implementation as a quality control tool.
This thesis gives an overview of and insight into the potential of inkjet and stencil printing technologies as manufacturing methods of solid dosage forms. Important aspects worth considering during drug formulation development of liquid and semi-solid inks are discussed and utilizable features of the technologies for the manufacturing of flexible-dose strengths are pointed out.
I dag tillverkas de flesta fasta läkemedelsformer i stora satser och i endast några förutbestämda dosstyrkor. Detta innebär att produktionsflexibiliteten, med tanke på doser och tillverkad mängd, är snäv. Läkemedelskvaliteten säkras på basis av analyser gjorda på en sampelmängd tagen från den tillverkade satsen. Det har uppstått ett behov av att framställa läkemedel med nya metoder, som kunde säkerställa tillverkning av skräddarsydda läkemedelsdoser enligt patientens behov. För att trygga kvaliteten av läkemedelsdoserna, som tillverkats decentraliserat, borde kvalitetskontrollen utgöra en del av tillverkningsprocessen.
Den senaste trenden inom läkemedelsutveckling är att patienten har fått en mera central roll. Upp till 42% av de läkemedel som blivit beviljade försäljningstillstånd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA klassificerats som individualiserade läkemedel. Dessa läkemedel ordineras på basis av individens geninformation eller biomarkörstatus. Patientcentrerad läkemedelsdesign fokuserar på vård av individen från ett helhetsmässigt vårdperspektiv, vilket innebär att patientens specifika behov eller preferenser beaktas. Produktrelaterade egenskaper som tas i beaktande vid patientcentrerad läkemedelsdesign är till exempel val av läkemedelsform, identifiering av produkt och sambandet mellan dos och terapeutisk effekt.
Utskriftsteknologiernas potential som tillverkningsmetod av läkemedel har studerats under den senaste åren. Teknologierna möjliggör flexibel utskrift av material enligt manuella eller digitala designs. Målsättningen med avhandlingen var att utforska läkemedelsformuleringar för tillverkning av fasta läkemedelsformer med hjälp av bläckstråle- och schablonutskrifts-teknologier. Farmaceutiska uni- och multikomponentbläck formulerades och skrevs ut på ätbart papper eller som munsönderfallande filmer, för att tillverka flexibla dosstyrkor. Framställning av co-amorfa läkemedelsformuleringar med hjälp av utskriftteknologi utforskades, i försök att förbättra biotillgängligheten av ett svårt vattenlösligt läkemedel. Även framställning av läkemedelsbläck innehållande mesoporösa kiseldioxidnano-partiklar utforskades, eftersom de underlättar transporten av svårt vattenlösliga läkemedel i kroppen.
Lösningsbaserat bläck för bläckstråleskrivare och halvfast bläck för schablonutskrivare med fördelaktiga reologiska egenskaper utvecklades för respektive utskriftteknologier. Läkemedelsdoser från några mikrogram upp till 1.1 mg framställdes genom deponering av picoliter droppar med bläckstråleskrivare genom att variera antalet utskrivna lager och utskriftsresolution. Tillverkning av mun sönderfallande filmer med variation av dosstyrkan från 0.49 till 2.56 mg uppnåddes genom att variera schablonarean. Dosstyrkan av de läkemedel som tillverkades med de två olika utskriftsteknologierna var enhetlig. Läkemedlens löslighet och substratens absorptionsegenskaper korrelerade med de doser som kunde uppnås. Förbättrad upplösningshastighet uppnåddes för de bläckstråleutskrivna doserna, vilket visade sig vara oberoende av aminosyra tillsatsen. Detta indikerade att läkemedlet i den framställda dosformen var antingen molekylärt fördelat på substratet eller amorft.
Om läkemedelsdoser skulle tillverkas vid behov och om dosstyrkan skulle bestämmas enligt individens respons till behandlingen, skulle snabba och ickedestruktiva metoder för kvalitetskontroll av de tillverkade doserna behövas. En indirekt doskvantifieringsmetod, som baserar sig på bestämning av färgintensiteten, utvärderades för bläckstråleutskriftsdoserna. Studien visade att bestämning av färgintensitet, kunde användas för att differentiera olika doser. Dos- och färgintensiteten och kombinationer av utskriftsinställningar (till exempel resolution och utskrivna lager) borde ytterligare valideras av en direkt doskvantifieringsmetod, före implementering som ett verktyg för kvalitetskontroll.
Denna avhandling presenterar och ger en inblick i bläckstråle-och schablon utskriftsteknologiers potential som läkemedelstillverkningsmetoder. Viktiga aspekter vid formulering av de utskrivbara läkemedelslösningar och halvfasta material diskuteras och tillverkning av flexibla dosstyrkor genom att utnyttja utskriftmetodernas egenskaper redogörs.
De meeste orale farmaceutische doseringsvormen worden tegenwoordig enkel in grote hoeveelheden vervaardigd en dit slechts in vooraf bepaalde doseringssterktes. De huidige fabricagemethodes zijn momenteel niet in staat om een hoge productieflexibiliteit en productkwaliteit te verschaffen aangezien ze voornamelijk gebaseerd zijn op de staalname van producten. Er is echter een behoefte aan innovatieve fabricagetechnieken die compatibel zijn met gepersonaliseerde geneeskunde en een in-line/on-line product kwaliteitscontrole. Deze aanpak kan een gedecentraliseerde productie-methode op de afgifteplaats faciliteren.
Er is een trend bezig in de geneesmiddelenontwikkeling die de patiënt centraal stelt. Reeds 42% van de geneesmiddelen die door het U.S. FDA voor de handel zijn goedgekeurd, zijn geclassificeerd als "gepersonaliseerde geneesmiddelen". Deze medicijnen worden voorgeschreven op basis van persoonsspecifieke informatie zoals genanalyze of biomarkerstatus. Een patiëntgerichte geneesmiddelenkeuze richt zich op het individu vanuit een holistisch zorgperspectief, waarbij rekening wordt gehouden met de specifieke behoeften of voorkeuren van een patiënt of patiëntengroep. De belangrijkste eigenschappen waarmee rekening gehouden moet worden bij een gepersonaliseerde geneesmiddelenkeuze zijn de geneesmiddelenvorm, de product herkenbaarheid en de relatie tussen de dosis en het therapeutisch effect.
Het potentieel van printtechnologieën bij de vervaardiging van geneesmiddelen is de afgelopen jaren uitgebreid onderzocht. Deze technologie maakt flexibele bedrukking van materialen mogelijk volgens een handmatig of digitaal vervaardigd ontwerp. Het doel van het proefschrift was om verschillende farmaceutische formulaties te onderzoeken voor de productie van vaste farmaceutische vormen met behulp van de inkjet- en sjabloon- printtechnologie. Enkelvoudige en meervoudige farmaceutische component-inkten werden geformuleerd en gedrukt op eetbaar papier of geformuleerd als orodispergeerbare film om flexibele doseringssterktes te vervaardigen. Verder werden bereidingen van co-amorfe geneesmiddel-formulaties met aminozuren onderzocht in een poging om de biologische beschikbaarheid van slechtoplosbare medicijnen te verbeteren. Daarnaast werden inkten vervaardigd die mesoporeuze silica-nanodeeltjes bevatten. De nanodeeltjes werden geladen met slecht-oplosbare geneesmiddelen om de medicijnafgifte te verbeteren.
Vloeibare en half-vaste inkten met gunstige reologische eigenschappen werden ontwikkeld voor respectievelijk de inkjet- en sjabloon-printtechnologie. Medicijndosissen van een paar microgram tot 1.1 mg werden bereid door de het afzetten van picoliter druppels en een variatie van aantal afgedrukte lagen en de printresolutie. In het geval van sjabloon-printen werd het sjabloon oppervlakte (i.e. spleetgrootte van de printplaat) aangepast om orodispergeerbare films van 0.49 tot 2.56 mg te verkrijgen. De dosis uniformiteit van zowel de inkjet- als de sjabloon-geprinte dosisvormen waren uitstekend. Het potentieel dosisbereik was voornamelijk afhankelijk van de oplosbaarheid van het farmaceutische actief in het inkt-oplosmiddel en de absorptie-eigenschappen van het eetbaar substraat. Een verbeterde oplossnelheid werd bereikt voor inkjet-gedrukte dosissen, onafhankelijk van de toevoeging van aminozuren. Dit gaf aan dat het farmaceutisch actief moleculair gedispergeerd of amorf op het substraat aanwezig was.
Als geneesmiddelenvormen naar behoefte zouden worden geproduceerd en de dosissterkte zou kunnen worden bepaald op basis van individuele behandelingseisen dan is er een nood aan snelle en niet-destructieve methoden voor kwaliteitscontrole. Een indirecte dosis-kwantificatiemethode, die is gebaseerd op de bepaling van de kleurintensiteit, werd geëvalueerd voor de inkjet-geprinte dosissen. Uit de studie bleek dat kleurintensiteit kan worden gebruikt om verschillende doses te differentiëren waardoor het gebruikt kan worden als instrument voor de kwaliteitscontrole. Echter dient er een voorafgaande validatie te gebeuren tussen de dosis- en kleurintensiteit, gerelateerd aan de afdrukinstellingen (i.e. resolutie en aantal afgedrukte lagen), door middel van een directe doseringsbepalingsmethode.
Dit proefschrift presenteert het potentieel van inkjet- en sjabloon printtechnologieën als farmaceutische productiemethode. De belangrijke aspecten bij het formuleren van de printbare medicijnoplossingen en half-vaste inkten worden besproken en er wordt op de waardevolle eigenschappen van de flexibele dosissterkte bekwame printtechnologieën gewezen.
Collections
- 317 Farmaci [15]