BET-hämmare för behandling av klarcellig äggstockscancer

Abstract

Klarcellig äggstockscancer (eng. ovarian clear cell carcinoma, OCCC) är en ovanlig cancerform för vilken överlevnadsgraden är låg eftersom behandlingen inte har förbättrats på tiotals år. Sekvenseringsstudier har visat att ARID1A är muterad i 50 % av fallen. ARID1A ingår i det ATP-beroende nukleosomremodelleringskomplexet SWI/SNF, som omordnar nukleosomstrukturen till exempel för att göra DNA tillgängligt för transkription. BET-proteiner, som binder till acetylerade histoner, är viktiga reglerare av transkription. Dessa kallas därför ibland för epigenetiska avläsare. Målet med detta arbete är att undersöka ifall hämmare av BET-proteiner kan specifikt stoppa tillväxten av ARID1A-muterad OCCC samt att ta reda på vilket BET-protein som står för den terapeutiska effekten. För dessa ändamål har dos-respons-experiment med BET-hämmare, där ARID1A-muterade cellinjer har jämförts med vildtypscellinjer, och western blott på BRD2 och BRD4 utförts. Inga uteslutande resultat erhölls, eftersom en av två vildtypscellinjer (RMG-1 och ES-2) var rätt så känslig mot hämningen. Dessutom visade TOV21G, en av de tre muterade cellinjerna (TOV21G, OVTOKO, OVMANA), resistens mot hämningen. Däremot var OVTOKO och OVMANA speciellt känsliga. Utgående från BRD2- och BRD4-proteinnivåerna kunde inte skillnaderna i känslighet förklaras. Fortsatta undersökningar är befogade, speciellt för att undersöka BRD3:s roll och eventuell sammutation av ARID1A och PIK3CA, varvid en kombination av BET-hämmare och PI3K-hämmare kunde vara en potentiell behandlingsform för denna typ av cancer.