Novel tools to investigate and control JNK function in models of anxiety and depression
Hollós, Patrik (2019-02-13)
Hollós, Patrik
Åbo Akademi - Åbo Akademi University
13.02.2019
Publikationen är skyddad av upphovsrätten. Den får läsas och skrivas ut för personligt bruk. Användning i kommersiellt syfte är förbjuden.
Publikationens permanenta adress är
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-12-3777-5
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-12-3777-5
Beskrivning
Arbetet som presenteras i den här doktorsavhandlingen behandlar stressaktiverat proteinkinas JNKs funktion i modeller för ångeststörning och depression. Dessa sjukdomar utgör en stor börda för både samhälle och ekonomi. Nuvarande terapi för de här komplexa sjukdomarna är otillräckliga eftersom de tillgängliga läkemedlen riktar sig mot likartade biologiska mekanismer. Den här avhandlingen pekar på JNK-signalering som ett potentiellt mål för utveckling av nya antidepressiva läkemedel. Genom att utnyttja ljusaktiverade genetiska verktyg visades JNK vara en effektor för aktin-dynamik i dendrittaggar; strukturer som är viktiga för nervcellens synaptiska aktivitet. Genom att modulera JNK-aktiviteten i dendrittaggar kunde de negativa effekterna av stresshormonet kortikosteron på synapserna förhindras. Avhandlingsarbetet demonstrerar också att inhibering av JNK i bara några hundra av hippocampus nyfödda celler är tillräckligt för att minska depressivt beteende hos möss, vilket identifierar JNK som en molekylär drivare av aversivt beteende. Slutligen visade fotometrisk studie av nervcellsaktivitet att JNK i nyfödda celler i hippocampus kan påverka nervcellaktiviteten i hippocampus CA3-område i korrelation med förändringar i ångestrelaterat beteende hos möss. En ökad förståelse av de förändringar i nervnätverk som kontrolleras av JNK kan öppna nya möjligheter att behandla affektiva störningar.
---------------------------------
Väitöskirjassa esitetty työ tutkii stressi-aktivoidun proteiinikiinaasi JNK:n toimintaa ahdistuneisuus- ja masennusmalleissa. Nämä sairaudet ovat huomattava rasitus yhteiskunnalle ja taloudelle. Terapiavaste näissä monimuotoisissa taudeissa on usein riittämätön, sillä kaikki nykyiset lääkkeet vaikuttavat samankaltaisten biologisten mekanismien kautta. Tässä työssä osoitetaan, että JNK-signaalikaskadi voisi olla uusien antidepressiivisten lääkeaineiden kehityskohde. Valoresponsiivisia geneettisiä työkaluja käyttäen, huomattiin JNK:n toimivan aktiinidynamiikan efektorina dendriittien okasissa, jotka ovat synaptisessa toiminnassa välttämättömiä solujen alaosastoja. Muokkaamalla näiden alaosastojen JNK-aktiivisuutta pystymme estämään stressihormoni kortikosteronin aiheuttamat synapsituhot. Lisäksi, JNK:n estäminen vain muutamassa sadassa vastasyntyneessä hippokampuksen soluissa lieventää masennuksenkaltaista käyttäytymistä hiirillä, mikä osoittaa JNK:n olevan aversiivisen käyttäytymisen molekulaarinen ajuri. Lopuksi, fotometristä menetelmää käyttäen, tutkimustyö osoittaa, että hippokampuksen vastasyntyneissä soluissa oleva JNK pystyy muokkaamaan hiirten ahdistuneisuuskäyttäytymiseen korreloivaa hermoaktiivisuutta hippokampuksen CA3-alueella. JNK:n säätelyn alaisten hermoverkkojen parempi ymmärtäminen saattaa avata uusia mahdollisuuksia mielialahäiriöiden hoitoon.
---------------------------------
Väitöskirjassa esitetty työ tutkii stressi-aktivoidun proteiinikiinaasi JNK:n toimintaa ahdistuneisuus- ja masennusmalleissa. Nämä sairaudet ovat huomattava rasitus yhteiskunnalle ja taloudelle. Terapiavaste näissä monimuotoisissa taudeissa on usein riittämätön, sillä kaikki nykyiset lääkkeet vaikuttavat samankaltaisten biologisten mekanismien kautta. Tässä työssä osoitetaan, että JNK-signaalikaskadi voisi olla uusien antidepressiivisten lääkeaineiden kehityskohde. Valoresponsiivisia geneettisiä työkaluja käyttäen, huomattiin JNK:n toimivan aktiinidynamiikan efektorina dendriittien okasissa, jotka ovat synaptisessa toiminnassa välttämättömiä solujen alaosastoja. Muokkaamalla näiden alaosastojen JNK-aktiivisuutta pystymme estämään stressihormoni kortikosteronin aiheuttamat synapsituhot. Lisäksi, JNK:n estäminen vain muutamassa sadassa vastasyntyneessä hippokampuksen soluissa lieventää masennuksenkaltaista käyttäytymistä hiirillä, mikä osoittaa JNK:n olevan aversiivisen käyttäytymisen molekulaarinen ajuri. Lopuksi, fotometristä menetelmää käyttäen, tutkimustyö osoittaa, että hippokampuksen vastasyntyneissä soluissa oleva JNK pystyy muokkaamaan hiirten ahdistuneisuuskäyttäytymiseen korreloivaa hermoaktiivisuutta hippokampuksen CA3-alueella. JNK:n säätelyn alaisten hermoverkkojen parempi ymmärtäminen saattaa avata uusia mahdollisuuksia mielialahäiriöiden hoitoon.