Parathyroid hormone as an outcome indicator in old age

Abstract

Serum parathyroid hormone (PTH) and vitamin D are the major regulators of extracellular calcium homeostasis. The inverse association between PTH and vitamin D and the common age-related elevation of the PTH concentration are well known phenomena. However, the confounding or modifying factors of this relationship and their impact on the response of PTH levels to vitamin D supplementation need further investigation.

Clinical conditions such as primary hyperparathyroidism (PHPT), renal failure and vitamin D deficiency, characterized by an elevation of the PTH concentration, have been associated with impaired long-term health outcomes. Curative treatments for these conditions have also been shown to decreases PTH concentration and attenuate some of the adverse health effects. In PHPT it has also been commonly held that hypercalcaemia, the other hallmark of the disease, is the key mediator of the adverse health outcomes. In chronic kidney disease the systemic vascular disease has been proposed to have the most important impact on general health. Some evidence also indicates that vitamin D may have significant extraskeletal actions.

However, the frank elevation of PTH concentration seen in advanced PHPT and in end-stage renal failure have also been suggested to be at least partly causally related to an increased risk of death as well as cognitive dysfunction. However, the exact mechanisms have remained unclear. Furthermore, the predictive value of elevated PTH in unselected older populations has been less well studied.

The studies presented in this thesis investigated the impact of age and mobility on the responses of PTH levels to vitamin D deficiency and supplementation. Furthermore, the predictive value of PTH for long-term survival and cognitive decline was addressed in an unselected population of older people. The hypothesis was that age and chronic immobility are related to a persistently blunted elevation of PTH concentration, even in the presence of chronic vitamin D deficiency, and to attenuated responses of PTH to vitamin D supplementation. It was also further hypothesized that a slightly elevated or even high-normal PTH concentration is an independent indicator of an increased risk of death and cognitive decline in the general aged population.

The data of this thesis are based on three samples: a meta-analysis of published vitamin D supplementation trials, a randomized placebo controlled six-month vitamin D supplementation trial, and a longitudinal prospective cohort study on a general aged population. Based on a PubMed search, a meta-analysis of 52 clinical trials with 6 290 adult participants was performed to evaluate the impact of age and immobility on the responses of PTH to 25-OHD levels and vitamin D supplementation. A total of 218 chronically immobile, very old inpatients were also enrolled into a vitamin D supplementation trial. Mortality data for these patients was also collected after a two-year follow-up. Finally, data from the Helsinki Aging Study, which followed three random age cohorts (75, 80 and 85 years) until death in almost all subjects, was used to evaluate the predictive value of PTH for long-term survival and cognitive decline.

This series of studies demonstrated that in older people without overt renal failure or severe hypercalcaemia, serum 25-OHD and PTH were closely associated, but this relationship was also affected by age and immobility. Furthermore, a substantial proportion of old chronically bedridden patients did not respond to vitamin D deficiency by elevating PTH, and the effect of a high-dose (1200 IU/d) six-month cholecalciferol supplementation on the PTH concentration was minor. This study demonstrated longitudinally for the first time that the blunted PTH also persisted over time. Even a subtle elevation of PTH to high-normal levels predicted impaired long-term health outcomes. Slightly elevated PTH concentrations indicated an increased risk of clinically significant cognitive decline and death during the last years of life in a general aged population. This association was also independent of serum ionized calcium (Ca2+) and the estimated glomerular filtration rate (GFR). A slightly elevated PTH also indicated impaired two-year survival during the terminal years of frail elderly subjects independently of Ca2+, GFR, and of 25-OHD levels.

The interplay between PTH and vitamin D in the regulation of calcium homeostasis is more complex than has been generally considered. In addition to muskuloskeletal health parathyroid hormone is also related to the maintenance of other important domains of health in old age. Higher PTH concentrations, even within conventional laboratory reference ranges, seem to be an independent indicator of an increased risk of all-cause and of cardiovascular mortality, independently of established cardiovascular risk factors, disturbances in mineral metabolism, and renal failure. Limited and inconsistent evidence supports the role of vitamin D deficiency-related lack of neuroprotective effects over the causal association between PTH and impaired cognitive functions. However, the causality of these associations remains unclear. The clinical implications of the observed relationships remain to be elucidated by future studies interfering with PTH concentrations, especially by long-term interventions to reduce PTH.

Parathormoni (PTH) eli lisäkilpirauhashormoni ja D-vitamiini ovat keskeisiä solun ulkoisen kalsiumtasapainon säätelijöitä. PTH:n ja D-vitamiinin välinen käänteinen yhteys sekä ikääntymiseen liittyvä PTH-pitoisuuksien nousu ovat hyvin tunnettuja ilmiöitä. PTH:n ja D-vitamiinin välistä yhteyttä sekoittavia ja muokkaavia tekijöitä on systemaattisesti tutkittu kuitenkin varsin vähän, eikä näiden tekijöiden merkitystä D-vitamiinikorvaushoidon PTH-vasteisiin tunneta kunnolla.

Korkean PTH-pitoisuuden syynä on yleensä primaarinen hyperparatyreoosi (PHPT), munuaisten vajaatoiminta tai D-vitamiinin puutos. Näiden kliinisten tilojen on havaittu olevan yhteydessä moniin yleisiin ja terveyttä merkittävästi heikentäviin sairauksiin. PTH-pitoisuuden laskuun johtavien interventioiden on myös osoitettu ainakin osittain lieventävän näitä sairauksia. PHPT-potilaiden hyperkalsemiaa on pidetty keskeisenä välittävänä tekijänä näiden terveyshaittojen patofysiologiassa. Munuaisten vajaatoiminnassa taas koko verisuoniston inflammatorisen prosessin on ajateltu johtavan yleiseen terveyden heikentymiseen. Näyttöä on myös jonkin verran D¬-vitamiinin yhteyksistä luuston ja lihaksiston ulkopuoliseen terveyteen. Vaikeaan PHPT:iin ja munuaisten vajaatoimintaan liittyvän voimakkaan PTH-pitoisuuden nousun itsessään on ajateltu ainakin osittain lisäävän kuoleman riskiä ja heikentävän kognitiota. Mahdollisten vaikutusmekanismien yksityiskohdat ovat kuitenkin toistaiseksi jääneet tuntemattomiksi. Huomionarvoista on myös, että etenkin vanhuksilla yleisesti esiintyvän lievästi kohonneen PTH-pitoisuuden merkitys terveydelle on tunnettu huonommin.

Tämän väitöskirjan osatutkimukset tarkastelivat iän ja liikuntakyvyn vaikutusta ikääntyneiden PTH-vasteeseen sekä D-vitamiinin puutteen että D-vitamiinikorvaushoidon aikana. Myös PTH:n ennustevaikutus lisääntyneen kuolleisuuden ja kognition heikentymisen riskille selvitettiin valikoimattomassa ikääntyneiden ihmisten aineistossa. Tutkimusten hypoteeseina oli: 1.) Ikääntyminen ja krooninen liikuntakyvyttömyys ovat yhteydessä PTH-pitoisuuden nousun pysyvään vaimentumiseen D-vitamiinin puutteessa. 2.) Ikääntyminen ja krooninen liikuntakyvyttämyys vaimentavat D-vitamiinikorvaushoidon PTH-pitoisuutta laskevaa vaikutus. 3.) Lievästi kohonnut tai jopa vain viitealueen ylärajoilla oleva PTH-pitoisuus on yhteydessä lisääntyneeseen kuoleman ja kognition heikentymisen riskiin ikääntyneessä väestössä.

Väitöskirja perustuu kolmeen eri aineistoon; julkaistujen D-vitamiinikorvaushoito-tutkimusten meta-analyysiin, satunnaistettuun lumekontrolloituun kuuden kuukauden D-vitamiinikorvaushoitotutkimukseen ja helsinkiläisen ikääntyneiden väestökohortin pitkittäisseurantaan. PubMed hakuun perustuen meta-analyysiin valittiin 52 kliinistä D-vitamiinikorvaushoitotutkimuksen interventioryhmää, joihin osallistui yhteensä 6290 potilasta. Yhteensä 218 kroonisesti liikuntakyvytöntä ikääntynyttä potilasta rekrytoitiin kuuden kuukauden mittaiseen lumekontrolloituun D-vitamiinikorvaushoitotutkimukseen. Näiden potilaiden kuolleisuustiedot kerättiin myös kahden vuoden seurannan jälkeen. PTH:n pitkäaikaisen ennustevaikutuksen arvioimiseksi väitöskirjassa hyödynnettiin Helsingin Vanhustutkimuksen aineistoa, jossa kolmea ikäkohorttia (75-vuotiaat, 80-vuotiaat ja 85-vuotiaat) seurattiin kuolemaan saakka miltei kaikkien osallistujien kohdalla.

Tämä tutkimusten sarja osoittaa, että PTH ja D-vitamiinin varastomuodon (25-OHD) pitoisuudet ovat läheisessä yhteydessä keskenään ikääntyneillä, joilla ei ole todettu selkeää munuiasten vajaatoimintaa tai vaikeaa hyperkalsemiaa. PTH:n ja 25-OHD:n yhteys on kuitenkin riippuvainen myös ikääntymisestä ja liikuntakyvystä. Merkittävällä osalla ikääntyneistä kroonisesti liikuntakyvyttämistä potilaista PTH-pitoisuus pysyi suhteellisen matalana D-vitamiinin puutoksesta huolimatta. Tämä tutkimus osoitti myös ensimmäisen kerran, että vaimea PTH vaste säilyi ajan mittaan myös muuttumattomana. Kuuden kuukauden korkea-annoksisen (1200 IU/vrk) D-vitamiinikorvaushoidon vaikutus PTH-pitoisuuteen on myös näillä potilailla vähäinen. Toinen tämän tutkimuksen merkittävä havainto on vain lievästi kohonneen tai jopa vain viitealueen ylärajoilla olevan PTH-pitoisuuden yhteys lisääntyneeseen kuoleman ja kognition heikentymisen riskiin vanhusväestössä viimeisten elinvuosien aikana. Tämä yhteys osoittautui myös olevan seerumin ionisoituneesta kalsiumpitoisuudesta ja laskennallisesta munuaisten glomerulusten suodatusnopeudesta riippumaton. Lievästi kohonnut PTH-pitoisuus oli myös yhteydessä hauraiden terminaalivaiheen potilaiden lisääntyneeseen kuolleisuuteen kahden vuoden seurannassa. Tässä havainnoissa keskeistä oli se, että PTH ennustevaikutus osoittautui kalsiumin ja munuaistoiminnan lisäksi myös 25-OHD pitoisuudesta riippumattomaksi.

Väitöskirjan havaintojen perusteella näyttää siltä, että lisäkilpirauhashormonin ja D-vitamiinin välinen vuorovaikutus on monimutkaisempaa kuin mitä yleisesti on tähän asti ajateltu. Myös muiden tutkijaryhmien viimeaikaiset tulokset sopivat hyvin yhteen tämän väitöskirjan havaintojen kanssa, jotka tukevat myös näkemystä, jonka mukaan tunnettujen luustovaikutusten lisäksi PTH:lla näyttäisi olevan merkitystä myös muiden keskeisten terveyden osa-alueiden ylläpidossa ikäännyttäessä. Jo viitealueen ylärajoilla oleva PTH pitoisuus ennustaa lisääntynyttä kuoleman ja erityisesti kardiovaskulaarisen kuoleman riskiä. Nykyisen tutkimuksen valossa tämä ennustevaikutus on riippumaton niin perinteisistä kardiovaskulaarisista riskitekijöistä, mineraalimetabolian häiriöistä kuin munuaistoiminnastakin. Rajallisen ja osin ristiriitaisen nykyisen näytön perusteella D-vitamiinin hermostoa suojaavat vaikutukset näyttävät merkittävimmiltä kuin PTH:n mahdolliset suorat vaikutukset. Lisääntyvästi kirjallisuudesta huolimatta näiden yhteyksien kausaalisuus on edelleen epäselvää ja niiden kliinisen merkityksen arvioimiseksi tarvittaisiin jatkotutkimuksia, jotka tähtäävät vaikuttamaan PTH pitoisuuksiin hoidollisin keinoin.