Studies of Immune Regulation in Type 1 Diabetes

Abstract

Type 1 diabetes (T1D) is considered to be an autoimmune disease. In T1D insulin producing pancreatic β cells are destroyed. The disease process begins years before the clinical diagnosis of T1D. During the pathogenesis of T1D, pancreatic islets are infiltrated by cells of the immune system and T-lymphocytes are considered to be the main mediators of the β-cell destruction. In children with an active β-cell destruction process, autoantibodies against β-cell antigens appear in the blood. Individuals at increased risk of developing T1D can often be identified by detecting serum autoantibodies against β-cell antigens.

Immunological aberrancies associated with T1D are related to defects in the polarization of T cells and in the function of regulatory mechanisms. T1D has been considered as an organ-specific autoimmune disease mediated by uncontrolled Th1-responses. In human T1D, the evidence for the role of over-expression of cytokines promoting cytotoxicity is controversial. For the past 15 years, regulatory T cells (Tregs) have been recognized as having a key role in the initiation and maintenance of tolerance, limiting harmful autoantigen-specific inflammation processes. It is possible that, if regulatory mechanisms fail to be initiated, the subtle inflammation targeting β cells lead to insulitis and eventually to overt T1D in some individuals.

In the present thesis, we studied the induction of Tregs during the generation of T-cell responses in T1D. The results suggest that the generation of regulatory mechanisms and effector mechanisms upon T-cell activation is aberrant in children with T1D. In our studies, an in vitro cytotoxic environment inhibited the induction of genes associated with regulatory functions upon T-cell activation. We also found T1D patients to have an impaired cytotoxic response against coxsackievirus B4. Ineffective virus clearance may increase the apoptosis of β cells, and thus the risk of β-cell specific autoimmunity, due to the increased presentation of β-cell-derived peptides by APCs to T cells in pancreatic lymph nodes. Recently, a novel T helper cell subset called Th17 has been discovered. Animal models have associated Th17 cells and especially co-producers of IL-17 and IFN-γ with the pathogenesis of T1D. We aimed to characterize the role of Th17 immunity in human T1D. We demonstrated IL-17 activation to be a major alteration in T1D patients in comparison to healthy children. Moreover, alterations related to the FOXP3-mediated regulatory mechanisms were associated with the IL-17 up-regulation seen in T1D patients. These findings may have therapeutic implications for the treatment and prevention of T1D.

Tyypin 1 diabetes (T1D) on elinikäinen insuliinihoitoa vaativa autoimmuunisairaus, johon ei toistaiseksi ole parannuskeinoa. T1D:een johtava tautiprosessi, ja sen perimmäiset syyt ovat heikosti tunnettuja. T1D:ssa elimistön immuunijärjestelmä tuhoaa haiman insuliinia tuottavat β-solut. Valkosolujen poikkeava toiminta on liitetty T1D:n tautiprosessin käynnistymiseen, ja β-solukuoleman aiheuttajana ovatkin todennäköisesti kehon omia β-solurakenteita tunnistavat immuunijärjestelmän valkosolut. T1D:een liitetyt immunologiset häiriöt ovat valkosolujen poikkeava toiminnallinen erilaistuminen ja poikkeava immuunivasteen säätelykyky.

Lääketieteellinen tutkimus on tuonut viime aikoina runsaasti uutta tietoa, ja mm. uusia valkosolujen toimintamalleja ja toiminnallisia valkosoluluokkia on kuvattu. Uuden tutkimustiedon perusteella ihmisen immuunijärjestelmän valkosolujen toiminta ja immuunivasteen säätely näyttäisi olevan monipuolisempaa ja muuntuvampaa, kuin mitä aiemmin on tiedetty. Erityisesti säätelevien valkosolujen toiminnasta immuunivasteen synnyssä ja sen rajoittamisessa on saatu uutta tietoa. Tämä tieto avaa uusia näköaloja autoimmuunisairauksien syntymekanismeihin.

Tässä väitoskirjassa tutkittiin immuunivasteen käynnistymistä ja valkosolujen säätelymekanismien aktivaatiota immuunivasteen käynnistymisen aikana T1D potilailla. Tulostemme mukaan virusten häätömekanismien käynnistyminen häiritsee säätelevien valkosolujen aktivaatiota T1D potilailla. Lisäksi havaitsimme että T1D:een liitettyjen coxsackievirusten häätömekanismit ovat vaillinaiset T1D potilailla. Tämä puolestaan saattaa johtaa heikkoon coxsackievirusten (CVB) häätöön ja siten pitkittyneisiin ja tihentyneisiin CVB -infektioihin T1D potilailla. Toistuvat ja pitkittyvät CVB -infektiot saattavat lisätä haiman saarekkeissa tapahtuvaa, virusten aiheuttamaa solukuolemaa. Tämä saattaa edelleen johtaa β-solujen rakenteita tunnistavien valkosolujen kehittymiseen T1D potilailla. Hiljattain löydetty uusi toiminnallinen valkosoluluokka, Th17-solut on liitetty eläinmalleissa T1D tautiprosessiin. Tulostemme mukaan liiallinen Th17-solujen aktivaatio näyttää liittyvän myös ihmisen T1D:een. Lisäksi havaitsimme että T1D potilailla aktivoituneiden valkosolujen joukossa oli soluja, jotka ilmensivät merkkiaineita IFN-γ ja IL-17, ja joita aiemmin on pidetty erillisten valkosoluluokkien merkkiaineina Tulokset osoittavat että T1D potilailla valkosolujen toiminnallinen vakaus on heikko, mikä saattaa johtaa virheelliseen, omaa kudosta kohtaan tuotettuun immuunivasteeseen. Tutkimustuloksemme auttavat ymmärtämään T1D tautiprosessia paremmin, mikä on edellytys hoitokeinojen kehittämiseksi T1D:een.