Ultrasound-assisted surface engineering of pharmaceutical powders

Abstract

Effective processing of powdered particles can facilitate powder handling and result in better drug product performance, which is of great importance in the pharmaceutical industry where the majority of active pharmaceutical ingredients (APIs) are delivered as solid dosage forms. The purpose of this work was to develop a new ultrasound-assisted method for particle surface modification and thin-coating of pharmaceutical powders. The ultrasound was used to produce an aqueous mist with or without a coating agent.

By using the proposed technique, it was possible to decrease the interparticular interactions and improve rheological properties of poorly-flowing water-soluble powders by aqueous smoothing of the rough surfaces of irregular particles. In turn, hydrophilic polymer thin-coating of a hydrophobic substance diminished the triboelectrostatic charge transfer and improved the flowability of highly cohesive powder. To determine the coating efficiency of the technique, the bioactive molecule β-galactosidase was layered onto the surface of powdered lactose particles. Enzyme-treated materials were analysed by assaying the quantity of the reaction product generated during enzymatic cleavage of the milk sugar. A near-linear increase in the thickness of the drug layer was obtained during progressive treatment. Using the enzyme coating procedure, it was confirmed that the ultrasound-assisted technique is suitable for processing labile protein materials. In addition, this pre-treatment of milk sugar could be used to improve utilization of lactose-containing formulations for populations suffering from severe lactose intolerance. Furthermore, the applicability of the thin-coating technique for improving homogeneity of low-dose solid dosage forms was shown. The carrier particles coated with API gave rise to uniform distribution of the drug within the powder. The mixture remained homogeneous during further tabletting, whereas the reference physical powder mixture was subject to segregation.

In conclusion, ultrasound-assisted surface engineering of pharmaceutical powders can be effective technology for improving formulation and performance of solid dosage forms such as dry powder inhalers (DPI) and direct compression products.

Jauhepartikkelien pintakäsittelyn avulla voidaan parantaa lääkevalmistuksessa käytettävien kiinteiden lääke- ja apuaineiden käsiteltävyyttä, prosessoitavuutta ja vaikutusta lopputuottessa/ elimistössä. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli kehittää uusi ultraääntä hyväksikäyttävä nesteen sumutusmenetelmä, jonka avulla olisi mahdollisuutta muokata/pinnoittaa erilaisia jauhemaisia lääke- ja apuaineita siten, että niiden jatkoprosessoitavuus ja viime kädessä myös lääkevalmisteen laatu paranisivat. Tutkimuksessa ultraääntä on käytetty muodostamaan vesi-höyrysumua joko päällystysaineen kanssa tai ilman sitä.

Väitöskirjatyössä kehitetyn uuden jauheenkäsittelytekniikan avulla oli mahdollista muokata huonosti valuvien ja karkeapintaisten jauhepartikkelien (mm. tiamiinihydrokloridi ja laktoosi) pintoja suoraan veden avulla ja vähentää niiden välistä kontaktipinta-alaa. Tämä puolestaan vähensi jauhepartikkelien välistä vuorovaikutusta (koheesiota) ja paransi ko. jauhemassan valuvuutta. Lisäksi menetelmän avulla voitiin päällystää suoraan hienojakoista lääkeainetta (ibuprofeenia) hydroxypropyylimetyylselluloosa (HPMC) -polymeerin muodostamalla ohuella kalvolla. Tuloksena lääkeaineen jauhepartikkeleiden valuvuus parani.

Yllä mainitulla ultraääniavusteisella sumutustekniikalla onnistuttiin pinnoittamaan myös laktoosijauhetta maitosokeria pilkkovalla bioaktiivisella β-galaktosidaasientsyymillä. Laktoosin nanopäällystyminen ja tutkitun ultraääniavusteisen tekniikan tehokkuus selvitettiin ensyymi-tuotteen konsentraatiomääritysten avulla. Ensyymipinnoituksella vahvistettiin, että työssä kehitetty menetelmä sopii myös labiilin proteinimateriaalin käsittelemiseksi. Lisäksi tämän tyyppisellä maitosokerin esikäsittelyllä voitaisiin lisätä laktoosia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöä laktoosi-intoleransista kärsivillä ihmisillä.

Ultraääniavusteista tekniikkaa käytettiin myös lääkeapuaineen jauhepartikkeleiden päällystämi-seen parantamaan pieniannoksisten tablettivalmisteiden annostarkkuutta. Tabletit valmistettiin mikrokiteisesta selluloosasta, jonka partikkelit oli ennen puristusprosessia päällystetty malliaineen (riboflaviininatriumfosfaatti) vesiliuoksella. Käsittelyn tuloksena tablettien paino ja annoksen jakelutarkkuus oli selkeästi parempi kuin fysikaalisesta binääriseoksesta puristetun referenssi-tabletin vastaavat laatuominaisuudet.

Yhteenvetona jauheiden pintojen hallittu muokkaus ultraääniavusteisesti antaa lupaavan mahdollisuuden jatkossa parantaa kiinteiden lääkemuotojen (kuten esimerkiksi jauheinhalaatio-valmisteiden ja suorapuristeisten tablettien) prosessoitavuutta ja vaikutusta elimistössä.