Adipose tissue inflammation, liver fat and insulin resistance in humans

Abstract

BACKGROUND: Obesity is closely associated with insulin resistance, which is a pathophysiologic condition contributing to the important co-morbidities of obesity, such as the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. In obese subjects, adipose tissue is characterized by inflammation (macrophage infiltration, increased expression insulin resistance genes and decreased expression of insulin sensitivity genes). Increased liver fat, without excessive alcohol consumption, is defined as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and also associated with obesity and insulin resistance. It is unknown whether and how insulin resistance is associated with altered expression of adipocytokines (adipose tissue-derived signaling molecules), and whether adipose tissue inflammation and NAFLD coexist independent of obesity. Genetic factors could explain variation in liver fat independent of obesity but the heritability of NAFLD is unknown.

AIMS: To determine whether acute regulation of adipocytokine expression by insulin in adipose tissue is altered in obesity. To investigate the relationship between adipose tissue inflammation and liver fat content independent of obesity. To assess the heritability of serum alanine aminotransferase (ALT) activity, a surrogate marker of liver fat.

METHODS: 55 healthy normal-weight and obese volunteers were recruited. Subcutaneous adipose tissue biopsies were obtained for measurement of gene expression before and during 6 hours of euglycemic hyperinsulinemia. Liver fat content was measured by proton magnetic resonance spectroscopy, and adipose tissue inflammation was assessed by gene expression, immunohistochemistry and lipidomics analysis. Genetic factors contributing to serum ALT activity were determined in 313 twins by statistical heritability modeling.

RESULTS: During insulin infusion the expression of insulin sensitivity genes remains unchanged, while the expression of insulin resistance genes increases in obese/insulin-resistant subjects compared to insulin-sensitive subjects. Adipose tissue inflammation is associated with liver fat content independent of obesity. Adipose tissue of subjects with high liver fat content is characterized infiltrated macrophages and increased expression of inflammatory genes, as well as by increased concentrations of ceramides compared to equally obese subjects with normal liver fat. A significant heritability for serum ALT activity was verified.

CONCLUSIONS: Effects of insulin infusion on adipose tissue gene expression in obese/insulin-resistant subjects are not only characterized by hyporesponse of insulin sensitivity genes but also by hyperresponse of insulin resistance and inflammatory genes. This suggests that in obesity, the impaired insulin action contributes or self-perpetuates alterations in adipocytokine expression in adipose tissue. Adipose tissue inflammation is increased in subjects with high liver fat compared to equally obese subjects with normal liver fat content. Concentrations of ceramides, the putative mediators of insulin resistance, are increased in adipose tissue in subjects with high liver fat. Genetic factors contribute significantly to variation in serum ALT activity, a surrogate marker of liver fat. These data imply that adipose tissue inflammation and increased liver fat content are closely interrelated, and determine insulin resistance even independent of obesity.

TAUSTA: Rasvakudos on paitsi energiavarasto myös aktiivinen välittäjäaineita tuottava kudos. Lihavilla henkilöillä insuliinin normaalit vaikutukset ovat heikentyneet (ns. insuliiniresistenssi) ja tämän lisäksi rasvakudoksessa on usein tulehdusmuutoksia ja maksa on rasvoittunut ilman alkoholin liikakäyttöä (ns. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Ne lihavat henkilöt, joille kehittyy rasvamaksa, ovat erityisen alttiita sairastumaan tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin. On epäselvää miksi insuliiniresistenssi ja rasvamaksa kehittyvät joillekin, mutta eivät kaikille lihaville henkilöille.

TAVOITTEET: Tutkia eroavatko insuliinin vaikutukset rasvakudoksen välittäjäaineiden ilmentymään lihavilla ja insuliiniresistenteillä henkilöillä verrattuna insuliiniherkkiin henkilöihin, sekä selvittää liittyvätkö rasvakudoksen tulehdus ja rasvamaksa toisiinsa painosta riippumatta. Lisäksi tutkimme vaikuttaako perimä rasvamaksan kehittymiseen.

MENETELMÄT: Tutkimuksiin osallistui terveitä eripainoisia koehenkilöitä sekä erillinen ryhmä kaksosia. Rasvakudosnäytteitä otettiin ennen ja insuliinin antamisen jälkeen ja niistä mitattiin eri geenien ilmentymistä, tulehdussolujen määrää sekä useiden rasva-aineiden pitoisuuksia. Maksan rasvapitoisuus mitattiin magneettikuvauksella. Rasvamaksan (NAFLD) periytyvyyttä tutkittiin mittaamalla veren maksaentsyymien (rasvamaksan merkkiaine) pitoisuutta identtisillä ja epäidenttisillä kaksosilla.

TULOKSET: Lihavilla ja insuliiniresistenteillä henkilöillä insuliini lisäsi rasvakudoksessa insuliiniresistenssiin ja tulehdukseen liittyvien geenien ilmentymistä verrattuna insuliiniherkkiin henkilöihin. Rasvakudoksen tulehdustilan osoitettiin liittyvän maksan rasvoittumiseen riippumatta henkilön painosta, ja tulehdustila oli voimistunut henkilöillä, joiden maksa on rasvoittunut verrattuna samanpainoisiin henkilöihin, joiden maksan rasvapitoisuus on normaali. Kaksostutkimus osoitti perimän selittävän noin 60 % maksaentsyymien vaihtelusta terveillä kaksosilla.

YHTEENVETO: Heikentynyt insuliinin vaikutus pahentaa rasvakudoksen tulehdustilaa. Rasvakudoksen tulehdus ja rasvamaksa liittyvät toisiinsa lihavuudesta riippumatta. Perimä vaikuttaa rasvamaksan kehittymiseen.