Granulation in Miniaturised Fluid Bed Using Electrostatic Atomisation

Abstract

The development of a new drug is extremely expensive and the development process is very slow, up to 15 years. Especially the early formulation development phase is a challenge for the pharmaceutical industry, as the amount of a new active pharmaceutical ingredient may only be a few grams. A small amount of drug should be used to produce as much data as rapidly possible.

In this thesis, a small scale fluid bed device (Multipart Microscale Fluid bed powder Processor, MMFP) with electrostatic atomisation is used for the first time to perform granulations. The aims of this thesis were to develop and characterise a suitable spraying method for MMFP and to characterise the spray. The process parameters of the electrostatic atomisation system and fluid bed granulation affecting the granule size were studied. Also the applicability of the set-up to early formulation studies was evaluated.

Electrostatic atomisation was found to be applicable for spray production in a small device with a specially constructed nozzle. With particle tracking velocimetry, it was possible to generate droplet size distributions of the produced spray. Also a high speed imaging system provided information about the spray. The granulation liquid flow rate affected the granule size the most, although the atomisation voltage and binder concentration of the granulation liquid had also an impact on it.

MMFP provides possibilities to study granulation properties of different materials with a small sample size. Also early formulation screening studies are possible to be conducted. The granulation process, as well as the following analysis is fast, although a small sample size may be challenging for traditional methods.

Uuden lääkevalmisteen kehittäminen on pitkäkestoinen prosessi, joka vaatii mittavia investointeja. Tämä kehitystyö voi kestää jopa vuosikymmeniä kustannusten kohotessa yli miljardiin euroon. Formulaatiokehitys on tärkeä osa lääkevalmisteen kehitysprosessia ja sen tavoitteena on määrittää uudelle lääkevalmisteelle sopiva koostumus sekä valmistusmenetelmä. Eräs tapa nopeuttaa formulaatiokehitystä – ja siten koko lääkekehitysprosessia - on tehdä tutkimuksia laitteilla, joiden eräkoko on merkittävästi tuotantomittakaavan eräkokoa pienempi. Tällöin pienelläkin määrällä lääkeainetta on mahdollista tehdä useita koesarjoja suhteellisen nopeasti sekä saada paljon uutta informaatiota kehitystyön tueksi.

Tässä väitöskirjatutkimuksessa on kehitetty rakeistusnesteen sumutusmenetelmä pienen mittakaavan leijukerroslaitteistoon. Rakeistusprosessissa tarvittavan nesteen sumutustekniikka perustuu sähköstaattiseen atomisointiin eli sähkösumutukseen, jossa pisaroita saadaan aikaan sähköjännitteen avulla. Tutkimuksessa on perehdytty siihen, miten erilaiset leijukerrosrakeistuksen prosessiparametrit (esim. rakeistusnesteen lisäysnopeus) vaikuttavat muodostuneiden rakeiden keskikokoon. Prosessiparametrien vaikutusta on selvitetty tutkimuksessa mm. erilaisten monimuuttujamenetelmien, kuten pääkomponenttianalyysin avulla. Lisäksi tutkimuksessa on arvioitu pienen mittakaavan leijukerroslaitteiston soveltuvuutta lääkevalmisteiden formulaatiokehitykseen.

Tutkimuksessa todettiin, että sumutusmenetelmä ja prosessia varten kehitetty suutin soveltuvat hyvin rakeistukseen pienen mittakaavan leijukerroslaitteistolla. Sumutusprosessin pisaroita sekä pisarakokojakaumia mitattiin partikkeleita jäljittävällä nopeusmittauksella, joka perustuu pisaroiden kuvaamiseen laserstroboskoopin avulla. Menetelmän avulla oli mahdollista mitata pisaroiden kokojakaumia nopeasti ja toistettavasti. Myös pisaroiden lentoratoja oli mahdollista tarkastella videolta, joka on kuvattu huippunopealla kameralla. Arvioiduista prosessiparametreista rakeistusnesteen lisäysnopeus vaikutti eniten muodostuneiden rakeiden keskikokoon, mutta myös atomisointijännitteellä ja rakeistusnesteen sideainepitoisuudella oli siihen vaikutusta.

Väitöskirjatutkimuksessa käytetyllä pienen mittakaavan leijukerroslaitteistolla on mahdollista tutkia erilaisten farmaseuttisten materiaalien rakeistumista nopeasti ja tehokkaasti. Haasteellista pienen mittakaavan leijukerrosrakeistuksessa on erityisesti perinteisempien analyysimenetelmien mukauttaminen pienempää eräkokoa varten.