Determinants of outcome in critically ill patients

Abstract

Assessment of the outcome of critical illness is complex. Severity scoring systems and organ dysfunction scores are traditional tools in mortality and morbidity prediction in intensive care. Their ability to explain risk of death is impressive for large cohorts of patients, but insufficient for an individual patient. Although events before intensive care unit (ICU) admission are prognostically important, the prediction models utilize data collected at and just after ICU admission. In addition, several biomarkers have been evaluated to predict mortality, but none has proven entirely useful in clinical practice. Therefore, new prognostic markers of critical illness are vital when evaluating the intensive care outcome.

The aim of this dissertation was to investigate new measures and biological markers of critical illness and to evaluate their predictive value and association with mortality and disease severity. The impact of delay in emergency department (ED) on intensive care outcome, measured as hospital mortality and health-related quality of life (HRQoL) at 6 months, was assessed in 1537 consecutive patients admitted to medical ICU. Two new biological markers were investigated in two separate patient populations: in 231 ICU patients and 255 patients with severe sepsis or septic shock. Cell-free plasma DNA is a surrogate marker of apoptosis. Its association with disease severity and mortality rate was evaluated in ICU patients. Next, the predictive value of plasma DNA regarding mortality and its association with the degree of organ dysfunction and disease severity was evaluated in severe sepsis or septic shock. Heme oxygenase-1 (HO-1) is a potential regulator of apoptosis. Finally, HO-1 plasma concentrations and HO-1 gene polymorphisms and their association with outcome were evaluated in ICU patients.

The length of ED stay was not associated with outcome of intensive care. The hospital mortality rate was significantly lower in patients admitted to the medical ICU from the ED than from the non-ED, and the HRQoL in the critically ill at 6 months was significantly lower than in the age- and sex-matched general population. In the ICU patient population, the maximum plasma DNA concentration measured during the first 96 hours in intensive care correlated significantly with disease severity and degree of organ failure and was independently associated with hospital mortality. In patients with severe sepsis or septic shock, the cell-free plasma DNA concentrations were significantly higher in ICU and hospital nonsurvivors than in survivors and showed a moderate discriminative power regarding ICU mortality. Plasma DNA was an independent predictor for ICU mortality, but not for hospital mortality. The degree of organ dysfunction correlated independently with plasma DNA concentration in severe sepsis and plasma HO-1 concentration in ICU patients. The HO-1 -413T/GT(L)/+99C haplotype was associated with HO-1 plasma levels and frequency of multiple organ dysfunction. Plasma DNA and HO-1 concentrations may support the assessment of outcome or organ failure development in critically ill patients, although their value is limited and requires further evaluation.

Tehohoitopotilaan ennusteen arviointi on haastavaa. Kriittisen sairauden vaikeusasteen ja kuolleisuuden arvioimiseksi on kehitetty pisteytysjärjestelmiä, joiden ennustearvo on hyvä laajoissa potilasjoukoissa mutta riittämätön yksittäisen potilaan kohdalla. Kriittisesti sairaiden potilaiden tarkempaan arviointiin ja hoitopäätösten tueksi tarvitaan uusia apuvälineitä. Monet tehohoitotutkimukset ovat selvittäneet erilaisten biologisten merkkiaineiden, kuten tulehduksen välittäjäaineiden, ennustearvoa, mutta niiden tarkkuus ei ole ollut riittävä kliiniseen käyttöön. Hoitoviive on todettu myös tärkeäksi, sillä varhaisen antibiootti- ja nestehoidon on todettu parantavan sepsispotilaiden ennustetta.

Väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää uusien ennustetekijöiden merkitystä sairauden vaikeusasteen määrittämisessä, elinhäiriön kehittymisessä ja kuolleisuuden ennustamisessa kriittisesti sairailla potilailla. Tutkimuksissa oli yhteensä 2023 potilasta 24 suomalaiselta teho-osastolta vuosina 2002-2005. Yksi tutkimus oli kansallisen Finnsepsis-tutkimuksen osatyö. Päivystyspoliklinikalla vietetyn ajan vaikutusta tehohoidon tuloksellisuuteen selvitettiin 1537 medisiinisen teho-osaston potilaalla. Uusia merkkiaineita tutkittiin kahdessa eri potilasaineistossa: kolmen teho-osaston 231 potilaalla ja 24 teho-osaston 255 vaikeaa sepsistä tai septistä shokkia sairastavalla potilaalla. DNA:ta vapautuu verenkiertoon solukuoleman seurauksena, ja hemioksygenaasi-1 (HO-1) indusoituu monenlaisissa elimistön stressitilanteissa sekä suojaa soluja muun muassa säätelemällä ohjelmoitua solukuolemaa. Väitöskirjatyössä tutkittiin plasman soluvapaan DNA:n ennustearvoa ja yhteyttä sairauden vaikeusasteeseen sekä kuolleisuuteen tehohoitopotilailla ja sepsispotilailla. Yhdessä osatyössä tutkittiin tehohoitopotilaiden HO-1:n plasmapitoisuuden ja kolmen HO-1 geenin polymorfian yhteyttä toisiinsa, sairauden vaikeusasteeseen sekä kuolleisuuteen.

Tutkimus osoitti, ettei päivystyspoliklinikalla vietetyn ajan pituus ennen teho-osastolle siirtoa vaikuttanut sairaalakuolleisuuteen tai elämänlaatuun 6 kuukautta tehohoitojakson jälkeen. Päivystyspoliklinikalta teho-osastolle siirrettyjen potilaiden sairaalakuolleisuus oli merkittävästi matalampi kuin muualta, esimerkiksi vuodeosastoilta, siirrettyjen potilaiden. Tehohoitopotilaiden elämänlaatu oli merkittävästi heikompi kuin ikä- ja sukupuolivakioidulla verrokkiväestöllä. Neljän ensimmäisen tehohoitovuorokauden aikana mitattu korkein plasman DNA:n pitoisuus oli merkittävästi suurempi menehtyneillä kuin eloonjääneillä tehohoitopotilailla. Plasman DNA oli tehohoitokuolleisuuden itsenäinen riskitekijä vaikeassa sepsiksessä, mutta sen erottelukyky tehohoitokuolleisuuden suhteen oli vain kohtalainen. Elinhäiriön aste korreloi itsenäisesti sekä sepsispotilaiden plasman DNA:n että tehohoitopotilaiden plasman HO-1:n kanssa. HO-1 -413T/GT(L)/+99C haplotyyppi saattaa olla yhteydessä matalampaan HO-1 plasmapitoisuuteen ja alhaisempaan monielinhäiriön esiintyvyyteen tehohoitopotilailla. Plasman HO-1 pitoisuudella ja tutkituilla HO-1 polymorfioilla ei ollut yhteyttä kuolleisuuteen. Plasman DNA ja HO-1 saattavat tuoda lisätietoa kriittisesti sairaan potilaan elinhäiriön arviointiin tulevaisuudessa, mutta eivät yksinään ole riittävän luotettavia hoitopäätöksiä tehtäessä.