Towards real-time understanding of processes in pharmaceutical powder technology

Abstract

There is a need for better understanding of the processes and new ideas to develop traditional pharmaceutical powder manufacturing procedures. Process analytical technology (PAT) has been developed to improve understanding of the processes and establish methods to monitor and control processes. The interest is in maintaining and even improving the whole manufacturing process and the final products at real-time. Process understanding can be a foundation for innovation and continuous improvement in pharmaceutical development and manufacturing. New methods are craved for to increase the quality and safety of the final products faster and more efficiently than ever before. The real-time process monitoring demands tools, which enable fast and noninvasive measurements with sufficient accuracy. Traditional quality control methods have been laborious and time consuming and they are performed off line i.e. the analysis has been removed from process area. Vibrational spectroscopic methods are responding this challenge and their utilisation have increased a lot during the past few years. In addition, other methods such as colour analysis can be utilised in noninvasive real-time process monitoring.

In this study three pharmaceutical processes were investigated: drying, mixing and tabletting. In addition tablet properties were evaluated. Real-time monitoring was performed with NIR and Raman spectroscopies, colour analysis, particle size analysis and compression data during tabletting was evaluated using mathematical modelling. These methods were suitable for real-time monitoring of pharmaceutical unit operations and increase the knowledge of the critical parameters in the processes and the phenomena occurring during operations. They can improve our process understanding and therefore, finally, enhance the quality of final products.

Lääketeollisuuden tavoitteena on tehostaa toimintojaan tinkimättä lääkkeiden turvallisuudesta. Jauheteknologian saralla on otettu käyttöön uusia mittausmenetelmiä, joiden avulla voidaan seurata prosesseja reaaliaikaisesti. Tällaisia menetelmiä ovat muun muassa spektroskopiset menetelmät, jotka ovat nopeita, tarkkoja, eivätkä häiritse tutkittavaa prosessia millään tavoin. Spektrokopisilla menetelmillä mitataan tutkittavasta kohteesta heijastuvaa säteilyä, jonka voimakkuudesta voidaan päätellä muun muassa kohteen kemiallinen koostumus. Prosesseja voidaan seurata myös muilla menetelmillä, esimerkiksi värianalyysin avulla.

Tässä väitöstyötutkimuksessa seurattiin kolmea farmasian teknologian prosessia: kuivausta, sekoitusta ja tabletointia. Kuivaustutkimuksessa käytettiin värillisiä lämpöindikaattoriaineita, jotka vaihtavat väriään lämpötilan muuttuessa. Indikaattoriaineiden avulla tutkittiin, kuinka lämpö etenee kuivauskammiossa ja missä ovat kriittiset kohdat lämpöherkkien lääkeaineiden hajoamisen kannalta. Jauheiden sekoitusta tutkittiin puolestaan sekoittamalla lääke- ja apuainetta keskenään eri nopeuksilla. Massojen sekoittumisaste mitattiin lähi-infrapunaspektroskopialla suoraan sekoitusastiasta. Lisäksi väitöskirjassa esitellään, kuinka tabletointiprosessia voi seurata reaaliajassa paininten voimatietojen perusteella. Tabletointitutkimuksessa selvitettiin, kuinka erilaiset rakeiden ominaisuudet vaikuttavat, siihen minkälaisia tabletteja syntyy rakeita puristettaessa. Tabletoinnin kannalta olisi hyvä, jos rakeet olisivat keskenään mahdollisimman tasa-aineisia, jottei syntyisi vaihtelua syntyvien tablettien ominaisuuksiin, kuten lääkeainepitoisuuteen. Väitöskirjassa tutkittiin myös tablettien murtolujuutta Raman spektroskopian avulla. Perinteisesti murtolujuutta eli sitä kuinka helposti tabletti hajoaa, on tutkittu mittaamalla voima, joka tarvitaan murtamaan tabletti. Tämä menetelmä nimensä mukaisesti hajottaa tabletin. Raman spektroskopian avulla murtolujuus voidaan mitata koskematta tablettiin. Mittaus ei vahingoita tablettia millään tavoin, joten tabletti voidaan käyttää normaalisti mittauksen jälkeen. Lisäksi mittaus on niin nopea, että sillä voidaan tutkia jopa kaikki puristetut tabletit reaaliajassa.

Reaaliajassa tapahtuva prosessien seuranta lisää ymmärrystämme siitä, mitä prosesseissa tapahtuu. Lisäksi voimme saada tietoa siitä, miksi mitäkin tapahtuu ja mitkä ovat prosessin kannalta tärkeitä tekijöitä. Mitä enemmän ymmärrämme, sitä nopeammin, tehokkaammin ja luotettavammin pystymme valmistamaan lääkkeitä ihmiskunnan kasvaviin tarpeisiin.