Acute Lymphoblastic Leukemia in Adolescents and Young Adults in Finland

Abstract

In recent reports, adolescents and young adults (AYA) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) have had a better outcome with pediatric treatment than with adult protocols. ALL can be classified into biologic subgroups according to immunophenotype and cytogenetics, with different clinical characteristics and outcome. The proportions of the subgroups are different in children and adults. ALL subtypes in AYA patients are less well characterized.

In this study, the treatment and outcome of ALL in AYA patients aged 10-25 years in Finland on pediatric and adult protocols was retrospectively analyzed. In total, 245 patients were included. The proportions of biologic subgroups in different age groups were determined. Patients with initially normal or failed karyotype were examined with oligonucleotide microarray-based comparative genomic hybridization (aCGH). Also deletions and instability of chromosome 9p were screened in ALL patients. In addition, patients with other hematologic malignancies were screened for 9p instability. aCGH data were also used to determine a gene set that classifies AYA patients at diagnosis according to their risk of relapse. Receiver operating characteristic analysis was used to assess the value of the set of genes as prognostic classifiers.

The 5-year event-free survival of AYA patients treated with pediatric or adult protocols was 67% and 60% (p=0.30), respectively. White blood cell count larger than 100x109/l was associated with poor prognosis. Patients treated with pediatric protocols and assigned to an intermediate-risk group fared significantly better than those of the pediatric high-risk or adult treatment groups.

Deletions of 9p were detected in 46% of AYA ALL patients. The chromosomal region 9p21.3 was always affected, and the CDKN2A gene was always deleted. In about 15% of AYA patients, the 9p21.3 deletion was smaller than 200 kb in size, and therefore, probably undetectable with conventional methods. Deletion of 9p was the most common aberration of AYA ALL patients with initially normal karyotype. Instability of 9p, defined as multiple separate areas of copy number loss or homozygous loss within a larger heterozygous area in 9p, was detected in 19% (n=27) of ALL patients. This abnormality was restricted to ALL; none of the patients with other hematologic malignancies had the aberration.

The prognostic model identification procedure resulted in a model of four genes: BAK1, CDKN2B, GSTM1, and MT1F. The copy number profile combinations of these genes differentiated between AYA ALL patients at diagnosis depending on their risk of relapse. Deletions of CDKN2B and BAK1 in combination with amplification of GSTM1 and MT1F were associated with a higher probability of relapse.

Unlike all previous studies, we found that the outcome of AYA patients with ALL treated using pediatric or adult therapeutic protocols was comparable. The success of adult ALL therapy emphasizes the benefit of referral of patients to academic centers and adherence to research protocols. 9p deletions and instability are common features of ALL and may act together with oncogene-activating translocations in leukemogenesis. New and more sensitive methods of molecular cytogenetics can reveal previously cryptic genetic aberrations with an important role in leukemic development and prognosis and that may be potential targets of therapy. aCGH also provides a viable approach for model design aiming at evaluation of risk of relapse in ALL.

Akuutti lymfoblastileukemia (ALL) on lasten yleisin pahanlaatuinen tauti. Tätä leukemian tyyppiä ilmenee myös murrosikäisillä ja nuorilla aikuisilla, mutta on heillä harvinaisempi. Yli 50-vuotiailla taudin esiintyvyys jälleen kasvaa. ALL:n paranemisennuste huononee iän myötä ja on jo nuorisoikäisillä lapsia huonompi.

Nuorisoikäiset ALL-potilaat ohjautuvat monissa maissa jokseenkin sattumanvaraisesti joko lastenlääkäreiden tai aikuispotilaita hoitavien hematologien hoitoon. Näin ollen nuorisoikäisiä potilaita myös hoidetaan sekä lasten että aikuisten hoitoprotokollia käyttäen. Monissa tutkimuksissa on todettu, että tämän ikäryhmän potilaiden hoitotulokset ovat selvästi paremmat lasten hoitoprotokollia käytettäessä. Tämän eron taustalla on luultavasti useita tekijöitä, joita ei vielä tarkasti tunneta.

ALL:n hoitotulosten paranemisessa potilaiden riskiluokittelun ja riskiin perustuvan hoidon kehittämisellä on ollut tärkeä osa. Tavoitteena on antaa jokaiselle potilaalle riittävä hoito taudin parantamiseksi, mutta toisaalta halutaan välttää tarpeettoman voimakkaan hoidon antamista akuuttien ja pitkäaikaisten haittavaikutusten välttämiseksi.

Taudin uusiutumisriskiä yksittäisellä potilaalla arvioidaan taudin diagnoosivaiheessa. Riskiluokittelussa käytetään yleisesti mm. diagnoosivaiheen veren valkosolutasoa, leukemiasolujen kromosomien muutoksia ja usein myös ikää. Eri riskiluokkaan kuuluvien potilaiden saama hoito vaihtelee vahvuudeltaan; matalamman riskin potilaiden hoito on selvästi kevyempi kuin korkean riskin potilaiden.

Aiemmista raporteista poiketen tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että nuorisoikäisten ALL-potilaiden hoitotulokset voivat olla samaa tasoa sekä lasten että aikuisten hoitotapaa käytettäessä. Vaikka murrosikäisten ennuste onkin pienempiä lapsia huonompi, ei kaikkia yli 10-vuotiaita potilaita tarvitse hoitaa korkean riskin protokollilla, kuten useissa maissa tehdään. Pohjoismaissa käytettävä lapsipotilaiden riskiluokittelu näyttää olevan pätevä myös nuorisoikäisten ryhmässä.

Tarkemman riskiluokituksen ja oikeantasoisen hoidon varmistamiseksi on nykyisiä ALL:n diagnosointiin käytettäviä analyysimenetelmiä täydennettävä: perinteiset menetelmät eivät anna riittävän tarkkaa kuvaa leukemiapotilaan taudin uusiutumisriskistä. Niiden keskeisenä puutteena on, että suuri osa leukemiasolujen kromosomiston pienistä muutoksista jää havaitsematta.

Tässä tutkimuksessa selvisi, että perinteisiä menetelmiä voidaan täydentää mikrosirumenetelmillä. Tutkimuksessa käytetty mikrosirupohjainen vertaileva genominen hybridisaatio(aVGH) paljasti nykymenetelmiä tarkemmin ALL-potilaiden leukemiasolujen DNA:n kopiolukujen muutoksia. Lisääntyvä tieto näistä muutoksista auttaa merkittävästi leukemian synnyn ymmärtämisessä, taudin biologian arvioimisessa, potilaan tilan alkukartoituksessa sekä tarvittavan hoidon suunnittelussa.