Stem Cell Markers in Cancer: Do They Have Clinical Significance?

Abstract

In cancer, a subpopulation of malignant cells expresses markers of normal stem cells. These cells have the potential of initiating tumor growth and therefore also tumor recurrence. Thus, these cells are called cancer stem cells. A myriad of markers have been applied to identify these cells, but no single marker can be found exclusively in cancer stem cells. In many types of cancer, clinical recurrence and tumor progression are the main causes of mortality, despite intense oncological treatment. It has been proposed that the presence of cancer stem cells causes this resistance to therapy.

The scope of this thesis is to investigate the role of stem cell markers and genes in the clinical setting. Especially, the aim was to elucidate the clinical significance of stem cell markers as novel prognostic and diagnostic tools in cancer.

Tumor biopsy material from central nervous system tumors (oligodendroglioma, astrocytoma and glioblatoma), neural crest derived tumors (pheochromocytomas) and oral carcinoma was screened for stem cell markers. Initially, 15 stem cell markers were screened in a test series of gliomas. The markers applied for expanded tumor analyses (in 305 cases of glioma, 42 cases of pheochromocytoma, and 73 cases of oral carcinoma) were BMI-1, Snail, p16, mdm2, and c-Myc. Data on marker expression was compared with clinical and pathological parameters.

In gliomas, BMI-1 expression was found in nearly all tumors analyzed, but the frequency of BMI-1 expressing cells was highly variable, ranging from 1 to 100%. In oligodendroglioma, BMI-1 expression was identified as a prognostic marker independent of tumor grade and clinical parameters. In pheochromocytoma, Snail expression was shown to distinguish between the metastatic and non-metastatic forms of the tumor. Snail expression was seen only in metastatic tumors, whereas non-metastatic tumors did not commonly express Snail. Finally, in oral carcinoma, BMI-1 expression was seen in roughly 80% of tumors, and Snail expression was high or very high in all cases. The lack of BMI-1 expression was associated with early relapse in oral carcinoma.

Kantasoluominaisuudet syövän ennustetekijöinä

Tämä väitöskirjatyö käsittelee ajankohtaista aihetta – syövän kantasoluhypoteesin kliinistä merkitystä. Syöpäkasvaimissa on soluja, jotka käyttäytyvät normaalien kantasolujen tapaan tuottamalla uutta solukkoa vanhentuneen tilalle, mutta syöpäkasvaimessa kantasolut tuottavatkin uusia syöpäkasvaimia. Eläinkokeiden perusteella syöpäkasvaimissa kantasolut ovat haitallisia ja syynä kasvainten uusimiseen. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko syöpäkasvaimen kantasolut peräisin normaaleista kantasoluista, mutta lukuisat terveissä kantasoluissa esiintyvät geenit ovat aktiivisia myös syöpäkasvainten kantasoluissa. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia kantasolujen toimintaa säätelevien geenien ilmentymistä potilaiden erilaisissa syövissä ja miten se vaikuttaa syöpäkasvainten uusiutumistaipumukseen tai kuoleman riskiin.

Väitöskirjatyön ensimmäisessä osassa tutkittiin BMI-1-valkuaisaineen esiintymistä pahanlaatuisissa aivokasvaimissa. Tämä valkuaisaine on välttämätön hermoston kantasoluille sikiöaikana, ja se ohjaa pikkuaivojen normaalia kehitystä. BMI-1:sta aikuisten aivokasvaimissa tiedettiin vähän. Tutkimukseessa todettiin BMI-1 geenin ilmentyvän hyvin vaihtelevasti eri potilaiden näytteissä, vaikka kliininen diagnoosi oli sama. Keskeisenä tuloksena löydettiin yhteys runsaan BMI-1 ilmentymisen ja potilaan huonon ennusteen välillä oligodendrogliooma – nimisissä aivokasvaimissa.

Tutkimuksen toisessa osassa tutkittiin harvinaista lisämunuaisen ytimen kasvainta: feokromosytoomaa. Vaikka suurin osa kasvaimista on hyvänlaatuisia ja hoidettavissa leikkauksella, on myös etäpesäkkeitä lähettävä pahanlaatuinen muoto, jota ei voi tunnistaa luotettavasti nykyisillä menetelmillä. Tutkimuksessa selvisi, että Snail-geeni ilmentyy yksinomaan etäpesäkkeitä lähettävissä feokromosytoomissa. Tulos on taudin hoidon kannalta merkittävä, sillä Snail-geenin tutkimuksella voi mahdollisesti ennalta tunnistaa etäpesäkkeitä lähettävät kasvaimet. Kolmannessa tutkimuksessa selvitettiin BMI-1 ja Snail geenien merkitystä kielen syövässä. Nämä kasvaimet voidaan varhaisessa vaiheessa hoitaa kirurgisesti, mutta kielessä pienetkin syöpäkasvaimet saattavat uusiutua. Tutkimuksessa todettiin, että BMI-1 valkuaisaine puuttuu niistä kasvaimista, jotka myöhemmin uusiutuivat.

Tutkimuksessa pyrittiin löytämään potilaitten hoidossa ja syöpätautien diagnostiikassa hyödyllistä tietoa syöpäkantasoluteorian pohjalta, josta toistaiseksi on ollut lähinnä kokeellisia tutkimuksia. Tulosten perusteella ei ole yksiselitteistä, että kantasolujen geenit vaikuttaisivat kaikkien syöpätyyppien ennusteeseen, mutta ainakin tietyissä lisämunuais- ja aivokasvaimissa BMI-1- ja Snail-geenien tutkimus on merkittävä apu arvioitaessa taudin kliinistä ennustetta.