Determinants of Coronary and Carotid Atherosclerosis in Finnish Patients with Clinically Suspected Coronary Artery Disease. A Quantitative Angiography and Ultrasound Study

Abstract

Background. Cardiovascular disease (CVD) remains the most serious threat to life and health in industrialized countries. Atherosclerosis is the main underlying pathology associated with CVD, in particular coronary artery disease (CAD), ischaemic stroke, and peripheral arterial disease. Risk factors play an important role in initiating and accelerating the complex process of atherosclerosis. Most studies of risk factors have focused on the presence or absence of clinically defined CVD. Less is known about the determinants of the severity and extent of atherosclerosis in symptomatic patients.

Aims. To clarify the association between coronary and carotid artery atherosclerosis, and to study the determinants associated with these abnormalities with special regard to novel cardiovascular risk factors.

Subjects and methods. Quantitative coronary angiography (QCA) and B-mode ultrasound were used to assess coronary and carotid artery atherosclerosis in 108 patients with clinically suspected CAD referred for elective coronary angiography. To evaluate anatomic severity and extent of CAD, several QCA parameters were incorporated into indexes. These measurements reflected CAD severity, extent, and overall atheroma burden and were calculated for the entire coronary tree and separately for different coronary segments (i.e., left main, proximal, mid, and distal segments). Maximum and mean intima-media thickness (IMT) values of carotid arteries were measured and expressed as mean aggregate values. Furthermore, the study design included extensive fasting blood samples, oral glucose tolerance test, and an oral fat-load test to be performed in each participant.

Results. Maximum and mean IMT values were significantly correlated with CAD severity, extent, and atheroma burden. There was heterogeneity in associations between IMT and CAD indexes according to anatomical location of CAD. Maximum and mean IMT values, respectively, were correlated with QCA indexes for mid and distal segments but not with the proximal segments of coronary vessels. The values of paraoxonase-1 (PON1) activity and concentration, respectively, were lower in subjects with significant CAD and there was a significant relationship between PON1 activity and concentration and coronary atherosclerosis assessed by QCA. PON1 activity was a significant determinant of severity of CAD independently of HDL cholesterol. Neither PON1 activity nor concentration was associated with carotid IMT. The concentration of triglycerides (TGs), triglyceride-rich lipoproteins (TRLs), oxidized LDL (oxLDL), and the cholesterol content of remnant lipoprotein particle (RLP-C) were significantly increased at 6 hours after intake of an oral fatty meal as compared with fasting values. The mean peak size of LDL remained unchanged 6 hours after the test meal. The correlations between total TGs, TRLs, and RLP-C in fasting and postprandial state were highly significant. RLP-C correlated with oxLDL both in fasting and in fed state and inversely with LDL size. In multivariate analysis oxLDL was a determinant of severity and extent of CAD. Neither total TGs, TRLs, oxLDL, nor LDL size were linked to carotid atherosclerosis. Insulin resistance (IR) was associated with an increased severity and extent of coronary atherosclerosis and seemed to be a stronger predictor of coronary atherosclerosis in the distal parts of the coronary tree than in the proximal and mid parts. In the multivariate analysis IR was a significant predictor of the severity of CAD. IR did not correlate with carotid IMT. Maximum and mean carotid IMT were higher in patients with the apoE4 phenotype compared with subjects with the apoE3 phenotype. Likewise, patients with the apoE4 phenotype had a more severe and extensive CAD than individuals with the apoE3 phenotype.

Conclusions. 1) There is an association between carotid IMT and the severity and extent of CAD. Carotid IMT seems to be a weaker predictor of coronary atherosclerosis in the proximal parts of the coronary tree than in the mid and distal parts. 2) PON1 activity has an important role in the pathogenesis of coronary atherosclerosis. More importantly, the study illustrates how the protective role of HDL could be modulated by its components such that equivalent serum concentrations of HDL cholesterol may not equate with an equivalent, potential protective capacity. 3) RLP-C in the fasting state is a good marker of postprandial TRLs. Circulating oxLDL increases in CAD patients postprandially. The highly significant positive correlation between postprandial TRLs and postprandial oxLDL suggests that the postprandial state creates oxidative stress. Our findings emphasize the fundamental role of LDL oxidation in the development of atherosclerosis even after inclusion of conventional CAD risk factors. 4) Disturbances in glucose metabolism are crucial in the pathogenesis of coronary atherosclerosis. In fact, subjects with IR are comparable with diabetic subjects in terms of severity and extent of CAD. 5) ApoE polymorphism is involved in the susceptibility to both carotid and coronary atherosclerosis.

Valtimonkovettumataudin eli ateroskleroosin pohjalta syntyvät sydän- ja verisuonisairaudet (sepelvaltimotauti, aivoinfarkti, ääreissuoniston verisuonisairaus) ovat yleisimpiä kuolinsyitä teollistuneissa maissa. Ateroskleroosin kehityskaari on pitkä ja ennen oireiden ilmaantumista sitä ennustaa ja sen vaikeutta heijastaa lukuisa joukko vaaratekijöitä. Perinteiset vaaraa lisäävät tekijät, kuten kohonnut verenpaine, veren suuri kolesterolipitoisuus ja tupakointi tunnetaan hyvin. Ateroskleroosin kehittyminen eri osissa valtimopuustoa on kuitenkin monitekijäistä eivätkä perinteiset vaaratekijät kokonaan selitä kaikkien potilaiden sairastumista valtimotautiin.

Tässä väitöskirjatyössä selvitettiin kaulavaltimoiden seinämämuutosten ja uusien mahdollisten vaaratekijöiden yhteyksiä sepelvaltimomuutoksiin 108:lla 35-75-vuotiaalla sepelvaltimotutkimukseen lähetetyllä potilaalla. Tutkimusmenetelminä käytettiin sepelvaltimoiden kvantitatiivista varjoainekuvausta ja kaulavaltimoiden seinämäpaksuuden mittausta ultraäänellä. Verinäytteistä tehtiin lipidi- ja lipoproteiinimäärityksiä. Jokaiselle tutkittavalle suoritettiin sekä sokerirasitus- että rasvakuormituskoe.

Ensimmäisessä osajulkaisussa todettiin, että kaulavaltimoiden seinämämuutokset korreloivat sepelvaltimoiden muutoksiin hyvin johdonmukaisesti. Tutkimuslöydöksen valossa kaulavaltimoiden suurentunut seinämäpaksuus ennakoi sepelvaltimotaudin vaaraa ja vaikeusastetta.

HDL-kolesteroli eli niin sanottu hyvä kolesteroli on ateroskleroosilta suojaava lipoproteiini, joka mm. pystyy estämään ja hidastamaan rasvan hapettumista verisuonissa. Tämä johtuu osittain HDL:n kuljettamasta entsyymistä, paraoksonaasi-1:stä (PON1).

Toisessa osajulkaisussa havaittiin, että PON1 entsyymin pitoisuus ja aktiivisuus oli pienempi niillä potilailla joilla oli enemmän ateroskleroosia sepelvaltimoissa riippumatta HDL-kolesterolipitoisuudesta. Tulos viittaa siihen, ettei riskin tulkinta pelkän HDL-kolesterolipitoisuuden avulla ole välttämättä oikea, vaan myös HDL:n laadulla on merkitystä.

Postprandiaaliseen eli aterianjälkeiseen tilaan liittyi lipoproteiinien jäännöspartikkelien lisääntyminen, mikä aiheutti oksidatiivista stressiä. Vaikka jäännöspartikkelien määrä ja triglyseridipitoisuus korreloivatkin keskenään, niillä ei ollut yhteyttä valtimomuutoksiin. Tämä puhuu postprandiaalisen tilan ja triglyseridipitoisuuden itsenäistä merkitystä vastaan valtimotaudin synnyssä, joskin monet mahdolliset tutkimustekniset tekijät on otettava huomioon. Sen sijaan aterianjälkeinen hapettuneen LDL-kolesterolin veripitoisuus (oksidoitu LDL) suureni ja tämä oli yhteydessä sepelvaltimomuutoksiin.

Insuliiniresistenssi on keskeinen tyypin 2 (aikuistyypin) diabeteksen vaaratekijä. Insuliiniresistenssillä ja sepelvaltimomuutoksilla todettiin merkittävä yhteys. Insuliiniresistenssiin liittyi enemmän muutoksia sepelvaltimoiden ääreisosissa, mikä viittaa siihen, että jo diabetesta ennakoiva aineenvaihdunnan häiriö vaurioittaa laajalti valtimoita. Tämä löydös painottaa piilevänkin diabeteksen ja ns. metabolisen oireyhtymän merkitystä sepelvaltimotautipotilailla.

Apolipoproteiini E (apoE) on kolesterolihiukkasten tärkeä komponentti. Väestössä esiintyy kolmea apoE:n alamuotoa (E2, E3 ja E4). Perimä määrää apoE:n tyypin. Viimeisessä osatyössä todettiin, että apoE:n alamuoto E4 näytti liittyvän selvästi pidemmälle edenneisiin valtimotautimuutoksiin E3-alamuotoon verrattuna sekä kaula- että sepelvaltimoissa. Tämä viittaa apoE4:n tärkeään merkitykseen ateroskleroosin synnyssä.

Bestämning av faktorer som påverkar uppkomsten av ateroskleros i hjärtats och halsens blodkärl hos finländsk befolkning med klinisk misstanke på koronarsjukdom: undersökning av blodkärl med kontrastmedel och ultraljud.

Hjärt- och kärlsjukdomar (koronarsjukdom, hjärninfarkt, perifer kärlsjukdom) är de vanligaste dödsorsakerna i västvärlden. De orsakas i huvudsak av ateroskleros dvs. förkalkning av blodkärl. I början av 1900-talet var den rådande uppfattningen att aterosklerotiska förändringar var en manifestation av åldrande och därmed opåverkbar. En mer positiv attityd råder i dag då många riskfaktorer såsom högt blodtryck, högt kolesterol och rökning har identifierats. Dessa riskfaktorer kan dock i sig inte fullt ut förklara uppkomsten och utvecklingen av ateroskleros. Ett stort antal faktorer är fortfarande okända.

Med hjälp av ultraljud respektive kvantitativ koronarangiografi har vi undersökt aterosklerosens svårighetsgrad och omfattning i hjärtats och halsens blodkärl hos 108 patienter (35-75 år) som remitterats för koronarangiografi (= undersökning av hjärtats blodkärl med kontrastmedel) p.g.a. misstänkt koronarsjukdom. Resultaten från dessa kvantitativa mätningar har sedan korrelerats med potentiella riskfaktorer för ateroskleros.

I denna studie fann vi ett positivt samband mellan ultraljudsmätt tjocklek av det innersta och mellersta lagret (den sk. intima-media tjockleken, IMT) i halsens kärlvägg och graden av koronarsjukdom. På basen av våra resultat kan vi konstatera att måttet på IMT kan vara en indikator för ateroskleros i hjärtats blodkärl. Således kan den icke-invasiva ultraljudsmetoden fungera som ett hjälpmedel i riskbedömningen av koronarsjukdom.

HDL (high-density lipoprotein) eller det sk. goda kolesterolet har en skyddande effekt mot ateroskleros bl.a. genom att förhindra oxidation av LDL (low-density lipoprotein) dvs. det onda kolesterolet. Denna effekt förmedlas i huvudsak av enzymet paraoxonase-1 (PON1) som är bundet till HDL. Vi fann att aktiviteten respektive koncentrationen av PON1 var lägre hos patienter med mera utbredd koronarsjukdom oavsett nivån av HDL kolesterol. Detta fynd tyder på att inte enbart mängden HDL kolesterol i blodet utan även HDL partikelns uppbyggnad har betydelse för uppkomsten och svårighetsgraden av ateroskleros i hjärtats blodkärl.

Efter fettrik måltid steg koncentrationen av olika lipoproteiner (bl.a tryglycerider) och dessa korrelerade med oxiderat LDL (oxLDL). Detta fynd ger belägg för att det postprandiella stadiet (= tiden efter fettrik måltid) är förknippat med oxidativ stress. Vi kunde inte påvisa ett samband mellan postprandiella lipoproteiner och ateroskleros, vilket i sin tur skulle tyda på att det postprandiella stadiet och den ökade halten av triglycerider inte har en avgörande betydelse för uppkomsten av ateroskleros. Långtgående slutsatser kan emellertid inte dras, ty detta negativa fynd kan ha berott på många olika faktorer. Däremot kunde vi påvisa ett samband mellan oxLDL och svårighetsgraden av koronarsjukdom.

Insulinresistens var förknippat med svårighetsgraden av koronarsjukdom. I all synnerhet kunde vi notera att patienter med insulinresistens hade en mera uttalad ateroskleros i koronarkärlens distala segment. Vårt resultat stöder tanken på att inte enbart diabetes mellitus utan även dess förstadie d.v.s. insulinresistens medför uttalade förändringar i hjärtats blodkärl. Vi kan således konstatera att insulinresistens har en central betydelse hos patienter med koronarsjukdom.

ApoE genen kodar för ett kolesteroltransporterande protein kallat apolipoprotein E (apoE). ApoE möjliggör att en del lipoproteiner kan binda till sina receptorer så att kolesterol kan tas upp av cellerna. ApoE finns i olika varianter (ApoE2, ApoE3 och ApoE4). Vi kunde påvisa att patienter med apoE4 hade en mera utbredd ateroskleros både i halsens och i hjärtats blodkärl jämfört med patienter med apoE3. Detta fynd talar för att apoE4 har en betydelse för uppkomsten och svårighetsgraden av ateroskleros.