Pannus invasion into cartilage and bone in rheumatoid arthritis

Abstract

Rheumatoid arthritis is the most common of all types of arthritis and despite of intensive research etiology of the disease remains unclear. Distinctive features of rheumatic arthritis comprise continuous inflammation of synovium, in which synovial membrane expands on cartilage leading to pannus tissue formation. Pannus formation, appearance of proteolytic enzymes and osteoclast formation cause articular cartilage and bone destruction, which lead to erosions and permanent joint damage.

Proteolytic pathways play major roles in the development of tissue lesions in rheumatoid arthritis. Degradation of extracellular matrix proteins is essential to pannus formation and invasion. Matrix metalloproteinases (MMP) form a large proteolytic enzyme family and in rheumatoid arthritis they contribute to pannus invasion by degrading extracellular matrix and to joint destruction by directly degrading the cartilage. MMP-1 and MMP-3 are shown to be increased during cell invasion and also involved in cartilage destruction. Increase of many cytokines has been observed in rheumatoid arthritis, especially TNF-α and IL-1β are studied in synovial tissue and are involved in rheumatoid inflammation and degradation of cartilage.

Underlying bone resorption requires first demineralization of bone matrix with acid secreted by osteoclasts, which exposes the collagen-rich matrix for degradation. Cathepsin K is the best known enzyme involved in bone matrix degradation, however deficiency of this protein in pycnodysostosis patient did not prevent bone erosion and on the contrary pannus tissue invading to bone did not expressed much cathepsin K. These indicate that other proteinases are involved in bone degradation, perhaps also via their capability to replace the role of other enzymes especially in diseases like pycnodysostosis or during medication e.g. using cathepsin K inhibitors. Multinuclear osteoclasts are formed also in pannus tissue, which enable the invasion into underlying bone matrix. Pannus tissue express a receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL), an essential factor for osteoclast differentiation and a disintegrin and a metalloproteinase 8 (ADAM8), an osteoclast-activating factors, involved in formation of osteoclast-like giant cells by promoting fusion of mononuclear precursor cells.

The understanding of pannus invasion and degradation of extracellular matrix in rheumatic arthritis will open us new more specific methods to prevent this destructive joint disease.

Nivelreuma on yleisin niveltulehdus ja huolimatta tehokkaasta tutkimuksesta, sairauden syy on edelleen epäselvä. Tyypilliset nivelreuman piirteet käsittävät jatkuvan nivelkalvotulehduksen, jossa nivelkalvo kasvaa rustoon kiinni muodostaen paksuuntuneen tulehtuneen nivelkalvon eli pannuksen. Pannuksen muodostus, proteolyyttisten eli valkuaisaineita pilkkovien entsyymien ilmeneminen ja luunsyöjäsolut aiheuttavat nivelruston ja luun tuhoutumista, joka johtaa syöpymiin ja pysyviin nivelen vaurioihin.

Solunulkoisen väliaineen eli matriksin proteiinien hajoaminen on välttämätöntä pannuksen muodostukselle ja invaasiolle. Matriksi metalloproteinaasit muodostavat laajan proteolyyttisiin entsyymeihin kuuluvan perheen ja nivelreumassa ne lisäävät pannuksen invaasiota solunulkoista väliainetta sekä rustoa hajottaen. Useiden MMP:ien kuten MMP-1 ja MMP-3 osoitetaan lisääntyneen soluinvaasion aikana ja olevan osallisena ruston matriksin tuhoutumisessa. Useiden säätelymolekyylien eli sytokiinien tuotannon on havaittu lisääntyneen nivelreumassa. Erityisesti kasvainkuoliotekijä-alphaa (TNF-α) ja interleukiini-1betaa (IL-1β) pidetään tärkeinä ja niiden osoitetaan osallistuvan nivelreumassa sekä tulehdustapahtumiin että ruston tuhoutumiseen.

Rustonalaisen luun tuhoutuminen vaatii ensiksi luuväliaineen demineralisaation, joka hoituu luunsyöjäsolujen tuottaman hapon vaikutuksesta, jonka seurauksena esiin tuleva kollageenirikas väliaine hajotetaan luunsyöjäsolujen erittämien proteinaasien seurauksena. Katepsiini K on näistä tutkituin proteiini ja lähinnä sen osallisuus luun matriksin hajoamisessa, mutta kuitenkin katepsiini K:n puutoksesta johtuvalla pyknodysostoosipotilaalla on luun syöpymistä kun taas luuhun invasoituvassa pannuskudoksessa katepsiini K:n määrä on vähäinen. Nämä osoittavat muiden proteiinien osallisuuden luun tuhoutumisessa, kenties myös niiden kyvystä korvata toisen entsyymin rooli esimerkiksi eri sairauksissa kuten juuri pyknodysostoosi tai lääkkeiden aiheuttaman ehkäisyn seurauksena kuten katepsiini K inhibiittorit. Monitumaisia luunsyöjäsoluja eli osteoklasteja muodostetaan myös pannuksessa, mahdollistaen pannuksen invaasion rustonalaiseen luuhun. Pannuskudos tuottaa RANK-ligandia (RANKL) eli osteoklastien erilaistumistekijää sekä disintegriini-metalloproteinaasia ADAM8, joka osallistuu luunsyöjäsolujen muodostumiseen edistämällä yksitumaisten esiastesolujen yhteensulautumista.

Kudostuhon mekanismien ymmärtäminen antaa keinoja täsmähoitoihin, joilla voidaan pyrkiä estämään nivelreumaan liittyviä rakenteellisia toimintakyvyn alenemiseen ja elämänlaadun huononemiseen johtavia muutoksia.