Computational Techniques for Haplotype Inference and for Local Alignment Significance

Abstract

This thesis which consists of an introduction and four peer-reviewed original publications studies the problems of haplotype inference (haplotyping) and local alignment significance. The problems studied here belong to the broad area of bioinformatics and computational biology. The presented solutions are computationally fast and accurate, which makes them practical in high-throughput sequence data analysis.

Haplotype inference is a computational problem where the goal is to estimate haplotypes from a sample of genotypes as accurately as possible. This problem is important as the direct measurement of haplotypes is difficult, whereas the genotypes are easier to quantify. Haplotypes are the key-players when studying for example the genetic causes of diseases. In this thesis, three methods are presented for the haplotype inference problem referred to as HaploParser, HIT, and BACH.

HaploParser is based on a combinatorial mosaic model and hierarchical parsing that together mimic recombinations and point-mutations in a biologically plausible way. In this mosaic model, the current population is assumed to be evolved from a small founder population. Thus, the haplotypes of the current population are recombinations of the (implicit) founder haplotypes with some point--mutations.

HIT (Haplotype Inference Technique) uses a hidden Markov model for haplotypes and efficient algorithms are presented to learn this model from genotype data. The model structure of HIT is analogous to the mosaic model of HaploParser with founder haplotypes. Therefore, it can be seen as a probabilistic model of recombinations and point-mutations.

BACH (Bayesian Context-based Haplotyping) utilizes a context tree weighting algorithm to efficiently sum over all variable-length Markov chains to evaluate the posterior probability of a haplotype configuration. Algorithms are presented that find haplotype configurations with high posterior probability. BACH is the most accurate method presented in this thesis and has comparable performance to the best available software for haplotype inference.

Local alignment significance is a computational problem where one is interested in whether the local similarities in two sequences are due to the fact that the sequences are related or just by chance. Similarity of sequences is measured by their best local alignment score and from that, a p-value is computed. This p-value is the probability of picking two sequences from the null model that have as good or better best local alignment score. Local alignment significance is used routinely for example in homology searches.

In this thesis, a general framework is sketched that allows one to compute a tight upper bound for the p-value of a local pairwise alignment score. Unlike the previous methods, the presented framework is not affeced by so-called edge-effects and can handle gaps (deletions and insertions) without troublesome sampling and curve fitting.

Tässä väitöskirjassa esitetään uusia, tarkkoja ja tehokkaita laskennallisia menetelmiä populaation haplotyyppien ennustamiseen genotyypeistä sekä sekvenssien paikallisten rinnastusten merkittävyyden arviointiin. Käytetyt menetelmät perustuvat mm. dynaamiseen ohjelmointiin, jossa pienimmät osaongelmat ratkaistaan ensin ja näistä pienistä ratkaisuosista kootaan suurempien osaongelmien ratkaisuja.

Organismin genomi on yleensä koodattu solun sisään DNA:han, yksinkertaistaen jonoon (sekvenssiin) emäksiä A, C, G ja T. Genomi on jäsentynyt kromosomeihin, jotka sisältävät tietyissä paikoissa esiintyviä muutoksia, merkkijaksoja. Diploidin organismin, kuten ihmisen, kromosomit (autosomit) esiintyvät pareittain. Yksilö perii parin toisen kromosomin isältään ja toisen äidiltään. Haplotyyppi on yksilön tietyissä paikoissa esiintyvien merkkijaksojen jono tietyssä kromosomiparin kromosomissa. Haplotyyppien mittaaminen suoraan on vaikeaa, mutta genotyypit ovat helpommin mitattavia. Genotyypit kertovat, mitkä kaksi merkkijaksoa kromosomin vastaavissa kohdissa esiintyy. Haplotyyppiaineistoja käytetään yleisesti esimerkiksi genettisten tautien tutkimiseen. Tämän vuoksi haplotyyppien laskennallinen ennustaminen genotyypeistä on tärkeä tutkimusongelma. Syötteenä ongelmassa on siis näyte tietyn populaation genotyypeistä, joista tulisi ennustaa haplotyypit jokaiselle näytteen yksilölle.

Haplotyyppien ennustaminen genotyypeistä on mahdollista, koska haplotyypit ovat samankaltaisia yksilöiden välillä. Samankaltaisuus johtuu evoluution prosesseista, kuten periytymisestä, luonnonvalinnasta, migraatiosta ja isolaatiosta. Tässä väitöskirjassa esitetään kolme menetelmää haplotyypien määritykseen. Näistä tarkin menetelmä, nimeltään BACH, käyttää vaihtuva-asteista Markov-mallia ja bayesilaista tilastotiedettä haplotyyppien ennnustamiseen genotyyppiaineistosta. Menetelmän malli pystyy mallintamaan tarkasti geneettistä kytkentää eli fyysisesti lähekkäin sijaitsevien merkkijaksojen riippuvuutta. Tämä kytkentä näkyy haplotyyppijonojen lokaalina samankaltaisuutena.

Paikallista rinnastusta käytetään esimerkiksi etsittäessä eri organismien genomien sekvensseistä samankaltaisia kohtia, esimerkiksi vastaavia geenejä. Paikallisen rinnastuksen hakualgoritmit löytävät vain samankaltaisimman kohdan, mutta eivät kerro, onko löydös tilastollisesti merkittävä. Yleinen tapa määrittää rinnastuksen tilastollista merkittävyyttä on laskea rinnastuksen hyvyydelle (pisteluvulle) p-arvo, joka kertoo rinnastuksen tilastollisen merkittävyyden.

Väitöskirjan menetelmä paikallisten rinnastusten merkittävyyden laskemiseksi laskee sekvenssien paikalliselle rinnastukselle odotusarvon, joka antaa yleisesti käytettävälle p‐arvolle tiukan ylärajan. Vaikka malli on yksinkertainen, empiirisissä testeissä menetelmän antaman odotusarvon yksinkertainen johdannainen osoittautuu sangen tarkaksi p‐arvon estimaatiksi. Lähestymistavan etuna on, että sen avulla rinnastuksen aukot (poistot ja lisäykset) voidaan mallintaa suoraviivaisella tavalla.