Levosimendan: Studies on its mechanisms of action and beyond

Abstract

Acute heart failure syndrome represents a prominent and growing health problem all around the world. Ideally, medical treatment for patients admitted to hospital because of this syndrome, in addition to alleviating the acute symptoms, should also prevent myocardial damage, modulate neurohumoral and inflammatory activation, and preserve or even improve renal function. Levosimendan is a cardiac enhancer having both inotropic and vasodilatory effects. It is approved for the short-term treatment of acutely decompensated chronic heart failure, but it has been shown to have beneficial clinical effects also in ischemic heart disease and septic shock as well as in perioperative cardiac support. In the present study, the mechanisms of action of levosimendan were studied in isolated guinea-pig heart preparations: Langendorff-perfused heart, papillary muscle and permeabilized cardiomyocytes as well as in purified phosphodiesterase isoenzyme preparations. Levosimendan was shown to be a potent inotropic agent in isolated Langendorff-perfused heart and right ventricle papillary muscle. In permeabilized cardiomyocytes, it was demonstrated to be a potent calcium sensitizer in contrast to its enantiomer, dextrosimendan. It was additionally shown to be a very selective phosphodiesterase (PDE) type-3 inhibitor, the selectivity factor for PDE3 over PDE4 being 10000 for levosimendan. Irrespective of this very selective PDE3 inhibitory property in purified enzyme preparations, the inotropic effect of levosimendan was demonstrated to be mediated mainly through calcium sensitization in the isolated heart as well as the papillary muscle preparations at clinically relevant concentrations. In the isolated Lagendorff-perfused heart, glibenclamide antagonized the levosimendan-induced increase in coronary flow (CF). Therefore, the main vasodilatory mechanism in coronary veins is believed to be the opening of the ATP-sensitive potassium (KATP) channels. In the paced hearts, CF did not increase in parallel with oxygen consumption (MVO2), thus indicating that levosimendan had a direct vasodilatory effect on coronary veins. The pharmacology of levosimendan was clearly different from that of milrinone, which induced an increase in CF in parallel with MVO2. In conclusion, levosimendan was demonstrated to increase cardiac contractility by binding to cardiac troponin C and sensitizing the myofilament contractile proteins to calcium, and further to induce coronary vasodilatation by opening KATP channels in vascular smooth muscle. In addition, the efficiency of the cardiac contraction was shown to be more advantageous when the heart was perfused with levosimendan in comparison to milrinone perfusion.

Sydämen akuutti vajaatoiminta muodostaa maailmanlaajuisesti huomattavan ja yhä laajenevan terveydenhoito-ongelman. Kyseessä on sairaalahoitoa vaativa oireyhtymä, jossa optimaalisen lääkehoidon tulee olla paitsi oireenmukaista, myös ehkäistä sydänlihas- ja munuaisvauriota sekä hillitä neurohumoraalista aktivaatiota ja tulehdusreaktioita. Levosimendaani on sydämen supistusvireyttä lisäävä aine, jolla on myös verisuonia laajentava ominaisuus. Se on hyväksytty akuutisti dekompensoituneen kroonisen vajaatoiminnan lyhytaikaiseen hoitoon. Sillä on kuitenkin edullisia vaikutuksia myös iskeemisessä vajaatoiminnassa ja septisessä sokissa sekä perioperatiivisena kardiologisena tukena. Tässä työssä levosimendaanin vaikutusmekanismeja tutkittiin eristetyissä marsun sydänlihaspreparaateissa: Langendorff-perfusoidussa sydämessä, papillaarilihaksessa ja permeabilisoiduissa sydänlihassoluissa sekä puhdistetuissa fosfodiesteraasi-isoentsyymi (PDE) preparaateissa. Levosimendaani lisäsi supistusvireyttä voimakkaasti sekä eristetyssä sydämessä, että papillaarilihaksessa. Sydänlihassoluissa se osoittautui tehokkaaksi kalsiumherkistäjäksi, toisin kuin sen optinen enantiomeeri, dextrosimendaani. Lisäksi se osoittautui erittäin valikoivaksi PDE tyyppi-3 estäjäksi. Selektiivisyys PDE3:n ja PDE4:n välillä oli 10 000 kertainen. Huolimatta PDE3:a estävästä ominaisuudesta, levosimendaanin supistusvireyttä lisäävän vaikutuksen eristetyssä sydämessä ja papillaarilihaksessa osoitettiin välittyvän kalsiumherkkyyttä lisäävän ominaisuuden kautta. Eristetyssä sydämessä glibenklamidi esti levosimendaanin aiheuttaman sepelvaltimovirtauksen nousun. Näin ollen sepelsuonia laajentava vaikutus näyttäisi välittyvän ATP-herkkien kaliumkanavien (KATP) kautta. Tahdistetussa sydämessä levosimendaanin aiheuttama sepelvaltimovirtauksen nousu ei ollut yhdensuuntainen hapenkulutuksen nousun kanssa. Tämä osoittaa, että levosimendaanilla oli suora sepelsuonia laajentava vaikutus. Levosimendaanin farmakologinen vaikutus oli selvästi erilainen kuin milrinonin, joka lisäsi sepelvaltimovirtausta yhdensuuntaisesti hapenkulutuksen nousun kanssa. Tässä työssä osoitettiin, että levosimendaanin sydämen supistusvireyttä lisäävä ominaisuus liittyy sen sitoutumiseen sydänlihassolun troponiini C molekyyliin ja tätä kautta supistuvien proteiinien lisääntyvään kalsiumherkkyyteen ja että, sepelvaltimovirtausta lisäävä ominaisuus liittyy sen KATP kanavia avaavaan ominaisuuteen. Lisäksi osoitettiin, että levosimendaanilla perfusoidun sydämen supistusvireyden nousu oli hapenkulutukseltaan edullisempaa kuin milrinonilla perfusoidun sydämen supistusvireyden nousu.