Xanthine oxidoreductase in essential hypertension and metabolic syndrome : Experimental studies on rodent models

Abstract

Hypertension, obesity, dyslipidemia and dysglycemia constitute metabolic syndrome, a major public health concern, which is associated with cardiovascular mortality. High dietary salt (NaCl) is the most important dietary risk factor for elevated blood pressure. The kidney has a major role in salt-sensitive hypertension and is vulnerable to harmful effects of increased blood pressure.

Elevated serum urate is a common finding in these disorders. While dysregulation of urate excretion is associated with cardiovascular diseases, present studies aimed to clarify the role of xanthine oxidoreductase (XOR), i.e. xanthine dehydrogenase (XDH) and its post-translational isoform xanthine oxidase (XO), in cardiovascular diseases. XOR yields urate from hypoxanthine and xanthine. Low oxygen levels upregulate XOR in addition to other factors.

In present studies higher renal XOR activity was found in hypertension-prone rats than in the controls. Furthermore, NaCl intake increased renal XOR dose-dependently. To clarify whether XOR has any causal role in hypertension, rats were kept on NaCl diets for different periods of time, with or without a XOR inhibitor, allopurinol. While allopurinol did not alleviate hypertension, it prevented left ventricular and renal hypertrophy.

Nitric oxide synthases (NOS) produce nitric oxide (NO), which mediates vasodilatation. A paucity of NO, produced by NOS inhibition, aggravated hypertension and induced renal XOR, whereas NO generating drug, alleviated salt-induced hypertension without changes in renal XOR.

Zucker fa/fa rat is an animal model of metabolic syndrome. These rats developed substantial obesity and modest hypertension and showed increased hepatic and renal XOR activities. XOR was modified by diet and antihypertensive treatment.

Cyclosporine (CsA) is a fungal peptide and one of the first-line immunosuppressive drugs used in the management of organ transplantation. Nephrotoxicity ensue high doses resulting in hypertension and limit CsA use. CsA increased renal XO substantially in salt-sensitive rats on a high NaCl diet, indicating a possible role for this reactive oxygen species generating isoform in CsA nephrotoxicity.

Renal hypoxia, common to these rodent models of hypertension and obesity, is one of the plausible XOR inducing factors. Although XOR inhibition did not prevent hypertension, present experimental data indicate that XOR plays a role in the pathology of salt-induced cardiac and renal hypertrophy.

Kohonnut verenpaine on aivohalvauksen, sepelvaltimotaudin ja sydämen vajaatoiminnan riskitekijä. Metabolisessa oireyhtymässä se esiintyy yhdessä lihavuuden, lipidi- sekä sokeriaineenvaihdunnan häiriöiden kanssa. Runsas suola (NaCl) on ravinnon tärkein verenpainetaudille altistava tekijä. Munuaisilla on merkittävä osuus verenpainetaudin kehittymisessä, ja samalla munuaiset ovat alttiita verenpaineen haittavaikutuksille. Verenpainetautiin liittyvät verenkierron muutokset ja suolan erityksen aiheuttama energiatarpeen lisääntyminen voivat heikentää munuaisten hapensaantia.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin eläinmallien avulla ksantiinioksidoreduktaasin (XOR) osuutta verenpainetaudissa ja metabolisessa oireyhtymässä. Proteiinisynteesin tuottama ksantiinireduktaasi (XDH) voi edelleen muuttua ksantiinioksidaasiksi (XO). Sekä XDH että XO tuottavat uraattia, XO tuottaa myös reaktiivisia hapen metaboliitteja. XOR-aktiivisuus kohoaa hapen alentuneen osapaineen vaikutuksesta.

Munuaisten XOR-aktiivisuuden havaittiin olevan merkittävästi koholla verenpaineherkillä rotilla verrokkeihin nähden. Suolan anto lisäsi munuaisten XOR-aktiivisuutta ja mRNA:ta. XOR-entsyymin estolla ei ollut verenpainevaikutuksia, mutta se esti suolan aiheuttaman munuaisten ja sydämen vasemman kammion haitallisen liikakasvun.

Typpioksidi (NO) on verisuonia laajentava tekijä, joka osallistuu natriumerityksen säätelyyn. NO-tuotannon esto vahvisti suolan verenpainevaikutuksia ja lisäsi munuaisten XOR-aktiivisuutta. NO-määrää lisäävän isosorbidi-5-mononitraatin avulla saatiin aikaan verenpaineen lasku, mutta sillä ei ollut vaikutusta munuaisten XOR-aktiivisuuteen. Perinnöllisesti ylipainoisilla rotilla olivat verenpaineet ja XOR-aktiivisuudet lievästi kohonneet. Verenpainelääke valsartaani laski XOR-aktiivisuuksia.

Siklosporiini on elinsiirtojen yhteydessä käytetty hyljintäreaktioita estävä peptidi. Siklosporiinin havaittiin lisäävän ainoastaan XO-muodon aktiivisuutta, mikä voi osaltaan selittää sen munuaistoksisuutta. Suola lisäsi XO-aktiivisuutta edelleen.

Munuaisten XOR-aktiivisuuden lisääntyminen näissä malleissa viittaa muutoksiin happitaseessa, mutta myös muilla mekanismeilla voi olla merkitystä. Liialliseen suolansaantiin, yhdessä kohonneen verenpaineen kanssa, mutta myös siitä riippumatta, liittyy sydämen vasemman kammion seinämän ja munuaisten liikakasvu. Tutkimuksen perusteella XOR osallistuu näihin haitallisiin prosesseihin.