Identification of loci for migraine with aura

Abstract

Common migraine, i.e. migraine with (MA) or without aura (MO), is a chronic neurological disorder affecting about 10% of the Caucasian population. In MA, migraine headache is preceded by visual, sensoric and/or dysphasic reversible aura symptoms. Twin and family studies have suggested a multifactorial mode of inheritance for common migraine, and a stronger genetic component for MA than for MO. Since there is no biological or genetic marker to identify common migraine, aura symptoms provide a distinctive character to identify those suspected of suffering from migraine. The aim of this study was to identify MA susceptibility loci in well-phenotyped migraine samples with familial predisposition using different gene mapping methods.

Genes coding for endothelin1 and its receptors EDNRA and ENDRB are potential candidate genes for cortical spreading depression (CSD), which is considered to be the underlying mechanism of migraine aura. The role of these genes in MA was studied in 850 Finnish migraine cases and 890 control individuals. Rare homozygous EDNRA SNPs showed nominal association with MA and with the age of onset trait (20 years). This result was also detected in the pooled analysis on 648 German MA cases and 651 control individuals when the test was adjusted for gender and sample origin. Evaluation of SNP genotyping reactions with two different DNA polymerase enzymes ensured that the genotype quality was high, and thus the discovered associations are considered reliable. The role of the 19p13 region was studied in a linkage analysis of 72 Finnish MA families. This region contains two migraine-associated genes: CACNA1A, which is associated with a predisposition to a rare Mendelian form of MA, familial hemiplegic migraine (FHM), and the insulin receptor gene (INSR) that is associated with common migraine. No evidence of linkage between the 19p13 and MA was detected.

A novel visual aura locus was mapped to chromosome 9q21-q22 with significant evidence of linkage using a genome-wide linkage approach in 36 Finnish MA families. Five additional, potential loci were also detected. The 9q21-q22 region has previously been linked to occipitotemporal lobe epilepsy and MA, both of which involve prominent visual symptoms. Our result further supports a shared background for these episodic disorders.

Migreeni on kohtauksellinen neurologinen sairaus, jonka esiintyvyys on 10-15% väestössä. Migreenipäänsärky on tavallisesti toispuoleista ja sykkivää ja pahentuu liikunnan yhteydessä. Päänsärkyä edeltää lyhytkestoinen näkö-, tunto- ja/tai puhehäiriö noin kolmanneksessa migreenikohtauksia. Tällöin kyseessä on aurallinen migreeni (MA). Migreeniauran ja päänsäryn perimmäisiä perinnöllisiä tai biologisia syitä ei tunneta. Tutkimusryhmämme on kerännyt yli 1400 migreeniperhettä ympäri Suomea vuodesta 1996 lähtien. Keräämiemme henkilöiden diagnosointi perustuu potilaan huolelliseen haastatteluun, koska migreenin tunnistamiseksi ei ole vielä olemassa biologista tai geneettistä testiä. Käyttämällä koko genomin kattavia kartoitusmenetelmiä tutkimusryhmämme on pystynyt tunnistamaan useita migreenille tai sen oireille altistavia alueita. Tässä tutkimustyössä selvitettiin erityisesti aurallisen migreenin perinnöllistä taustaa.

Endoteliini1 ja sen reseptorit EDNRA ja EDNRB osallistuvat verisuonten seinämien liikkeisiin, jolla voi olla merkitystä migreeniaurassa. Näiden geenien liittymistä migreeniin tutkittiin vertaamalla 850 yksittäistä MA-potilasta 890 terveeseen verrokkihenkilöön. Sekä isältä että äidiltä periytyvän EDNRA-geenin harvinaisen emäsmuutoksen todettiin osoittavan viitteellistä MA-alttiutta suomalaisissa potilaissa.

Väitöskirjatyössä tutkittiin myös kromosomi 19p13-alueen kytkeytymistä auralliseen migreeniin 72 suomalaisessa migreeniperheessä. Alueella sijaitsee kaksi migreeniin aikaisemmin liitettyä geeniä: kalsiumionikanavaa koodaava geeni CACNA1A ja insuliinireseptoria koodaava geeni INSR. Näistä CACNA1A-geenin emäsmuutosten tiedetään altistavan aurallisen migreenin harvinaiselle alamuodolle familiaaliselle hemiplegiselle migreenille, jossa päänsärkyä edeltävät toispuoleiset halvauskohtaukset. Tutkimuksemme osoitti, että 19p13-alue ei kytkeydy auralliseen migreeniin ainakaan tutkimissamme suomalaisperheissä.

Väitöskirjan merkittävin löydös on kromosomiin 9 kytkeytyvä näköaura-alue, joka tunnistettiin 36 tarkoin diagnosoidusta suomalaisesta MA-perheestä käyttämällä koko genomin kattavaa kartoitusmenetelmää. Löytämämme alue, 9q21-q22, on äskettäin yhdistetty harvinaiseen takaraivo-ohimolohkoepilepsiaan yhdessä belgialaisessa perheessä, jossa oli myös useita MA-potilaita. Tutkimuksemme vahvistaa aikaisempia löydöksiä, joiden mukaan nämä kaksi kohtauksellista sairautta, MA ja epilepsia, voivat jakaa yhteisiä perinnöllisiä tekijöitä.