Detection and progression of chronic allograft nephropathy : A study based on protocol biopsies

Abstract

Background. Kidney transplantation (KTX) is considered to be the best treatment of terminal uremia. Despite improvements in short-term graft survival, a considerable number of kidney allografts are lost due to the premature death of patients with a functional kidney and to chronic allograft nephropathy (CAN).

Aim. To investigate the risk factors involved in the progression of CAN and to analyze diagnostic methods for this entity.

Materials and methods. Altogether, 153 implant and 364 protocol biopsies obtained between June 1996 and April 2008 were analyzed. The biopsies were classified according to Banff ’97 and chronic allograft damage index (CADI). Immunohistochemistry for TGF-β1 was performed in 49 biopsies. Kidney function was evaluated by creatinine and/or cystatin C measurement and by various estimates of glomerular filtration rate (GFR). Demographic data of the donors and recipients were recorded after 2 years’ follow-up.

Results. Most of the 3-month biopsies (73%) were nearly normal. The mean CADI score in the 6-month biopsies decreased significantly after 2001. Diastolic hypertension correlated with ΔCADI. Serum creatinine concentration at hospital discharge and glomerulosclerosis were risk factors for ΔCADI. High total and LDL cholesterol, low HDL and hypertension correlated with chronic histological changes. The mean age of the donors increased from 41 -52 years. Older donors were more often women who had died from an underlying disease. The prevalence of delayed graft function increased over the years, while acute rejections (AR) decreased significantly over the years. Sub-clinical AR was observed in 4% and it did not affect long-term allograft function or CADI. Recipients´ drug treatment was modified along the Studies, being mycophenolate mophetil, tacrolimus, statins and blockers of the renine-angiotensin-system more frequently prescribed after 2001. Patients with a higher ΔCADI had lower GFR during follow-up. CADI over 2 was best predicted by creatinine, although with modest sensitivity and specificity. Neither cystatin C nor other estimates of GFR were superior to creatinine for CADI prediction. Cyclosporine A toxicity was seldom seen. Low cyclosporin A concentration after 2 h correlated with TGF- β1 expression in interstitial inflammatory cells, and this predicted worse graft function.

Conclusions. The progression of CAN has been affected by two major factors: the donors’ characteristics and the recipients’ hypertension. The increased prevalence of DGF might be a consequence of the acceptance of older donors who had died from an underlying disease. Implant biopsies proved to be of prognostic value, and they are essential for comparison with subsequent biopsies. The progression of histological damage was associated with hypertension and dyslipidemia. The augmented expression of TGF-β1 in inflammatory cells is unclear, but it may be related to low immunosuppression. Serum creatinine is the most suitable tool for monitoring kidney allograft function on every-day basis. However, protocol biopsies at 6 and 12 months predicted late kidney allograft dysfunction and affected the clinical management of the patients. Protocol biopsies are thus a suitable surrogate to be used in clinical trials and for monitoring kidney allografts.

Tausta. Munuaissiirto on paras tapa hoitaa kroonista munuaisten vajaatoimintaa. Vaikka tulokset ovat parantuneet viime vuosina, huomattava määrä munuaissiirteistä menetetään siirtopotilaan ennenaikaiseen kuolemaan ja pitkäaikaiseen siirrännäisen nefropatiaan (CAN).

Tavoite. Analysoida CAN:in riskitekijöitä ja eri diagnostisten menetelmien arvoa.

Aineisto ja metodit. Yhteensä 153 luovuttajan munuaisbiopsiaa ja 364 siirteen protokolla biopsiaa otettiin kesäkuun 1996 ja huhtikuun 2008 välillä. Biopsiat luokiteltiin Banf ’97:n ja kroonisen allografti-vaurio indeksin (CADI) mukaan. TGF-β1 ilmentyminen analysoitiin immunohistokemiaallisesti 49:stä biopsiasta. Munuaisten toiminta arvioitiin kreatiniinin määrityksellä ja lisäksi tietyillä suodatusnopeuden (GFR) ennustajilla. Luovuttajista ja saajista kerättiin kliinisiä tietoja 2 vuoden seurannassa.

Tulokset. Kolmen kuukauden biopsiat olivat lähes normaaleja 73 %:ssa tapauksista. CADI laski merkitsevästi kuuden kuukauden biopsioissa vuoden 2001 jälkeen. Diastolinen hypertensio korreloi CADI:n etenemiseen (ΔCADI). Seerumin kreatiniinin pitoisuus potilaan kotiutuessaan sairaalasta ja glomeruloskleroosi osoittautuivat ΔCADI:in riskitekijöiksi. Suuri kokonais- ja LDL-kolesterolin pitoisuus, pieni HDL pitoisuus ja hypertensio korreloivat histologisiin muutoksiin. Luovuttajien keski-ikä nousi 41:sta 52 vuoteen. Ikääntyneet luovuttajat olivat useammin kuolleet johonkin sairauteen. Viivästynyt siirrännäisen toiminta lisääntyi viime vuosina, samalla kun akuutit hyljinnät harvinaistuivat. Sub-kliinisen akuutin hyljinnän insidenssi oli vain 4 % eikä se vaikuttanut pitkäaikaiseen siirteen toimintaan eikä CADI:iin. Potilaiden lääkehoito muuttui siten, että vuoden 2001 jälkeen mykofenolatti mofetiilia, takrolimuusia, statiineja and renini-angiotensiini-estäjiä käytettiin aiempaa useammin. Vakavia seurauksia protokolla biopsian otosta ei todettu. Potilaat joilla ΔCADI oli korkea, oli huonompi GFR kahden vuoden jälkeen. Seerumin kreatiniini ennusti parhaiten CADI>2 tapauksia, vaikka sen herkkyys ja spesifisyys oli vaatimaton. Muut GFR:n ennustekaavat tai plasman kystatiini C: pitoisuus eivät olleet kreatiniinia parempia. Välikudoksen tulehduksellisten solujen TGF- β1 ekspressio korreloi pieneen syklosporiini A:n 2 tunnin pitoisuuteen ja ennusti huonontuvaa siirteen toimintaa. Syklosporiini A:n toksisiteetti oli harvinaista.

Päätelmät. Kaksi tärkeää tekijää vaikutti CAN etenemiseen: luovuttajien ominaisuudet ja saajien hypertensio. Luovuttajien ikään vaikutti elinten huono saatavuus. Luovuttajat olivat usein iäkkäitä perussairauteen kuolleita naisia, mikä selittänee viivästyneen siirrännäisen toiminnan. Luovuttajien biopsiat ovat hyödyllisiä ennusteen arvioinnissa, ja ne ovat myös välttämättömiä vertailussa muihin biopsioihiin. Histologisen vaurion eteneminen assosioitui hypertensioon ja dyslipidemiaan.Tulehduksellisten solujen TGF-β1 ekspressio saattaa olla riittämättömän immunosuppression seuraus. Kuuden kuukauden ja vuoden protokollabiopsiat olivat kelvollisia myöhäisen siirteen toiminnan ennustajia ja ne vaikuttivat myös potilaiden hoitoon. Seerumin kreatiniinitason pitoisuuden mittaus on paras tapa seurata rutiininomaisesti munuaissiirteen toimintaa , mutta protokollabiopsiat ovat tärkeitä paitsi kliinisissä tutkimuksissa niin myös suositeltava tapa seurata munuaissiirtoja.