Process Analytical Technology Approach on Fluid Bed Granulation and Drying : Identifying Critical Relationships and Constructing the Design Space

Abstract

Fluid bed granulation is a key pharmaceutical process which improves many of the powder properties for tablet compression. Dry mixing, wetting and drying phases are included in the fluid bed granulation process. Granules of high quality can be obtained by understanding and controlling the critical process parameters by timely measurements. Physical process measurements and particle size data of a fluid bed granulator that are analysed in an integrated manner are included in process analytical technologies (PAT). Recent regulatory guidelines strongly encourage the pharmaceutical industry to apply scientific and risk management approaches to the development of a product and its manufacturing process. The aim of this study was to utilise PAT tools to increase the process understanding of fluid bed granulation and drying.

Inlet air humidity levels and granulation liquid feed affect powder moisture during fluid bed granulation. Moisture influences on many process, granule and tablet qualities. The approach in this thesis was to identify sources of variation that are mainly related to moisture. The aim was to determine correlations and relationships, and utilise the PAT and design space concepts for the fluid bed granulation and drying. Monitoring the material behaviour in a fluidised bed has traditionally relied on the observational ability and experience of an operator. There has been a lack of good criteria for characterising material behaviour during spraying and drying phases, even though the entire performance of a process and end product quality are dependent on it.

The granules were produced in an instrumented bench-scale Glatt WSG5 fluid bed granulator. The effect of inlet air humidity and granulation liquid feed on the temperature measurements at different locations of a fluid bed granulator system were determined. This revealed dynamic changes in the measurements and enabled finding the most optimal sites for process control. The moisture originating from the granulation liquid and inlet air affected the temperature of the mass and pressure difference over granules. Moreover, the effects of inlet air humidity and granulation liquid feed rate on granule size were evaluated and compensatory techniques used to optimize particle size. Various end-point indication techniques of drying were compared. The ∆T method, which is based on thermodynamic principles, eliminated the effects of humidity variations and resulted in the most precise estimation of the drying end-point. The influence of fluidisation behaviour on drying end-point detection was determined. The feasibility of the ∆T method and thus the similarities of end-point moisture contents were found to be dependent on the variation in fluidisation between manufacturing batches.

A novel parameter that describes behaviour of material in a fluid bed was developed. Flow rate of the process air and turbine fan speed were used to calculate this parameter and it was compared to the fluidisation behaviour and the particle size results. The design space process trajectories for smooth fluidisation based on the fluidisation parameters were determined. With this design space it is possible to avoid excessive fluidisation and improper fluidisation and bed collapse.

Furthermore, various process phenomena and failure modes were observed with the in-line particle size analyser. Both rapid increase and a decrease in granule size could be monitored in a timely manner. The fluidisation parameter and the pressure difference over filters were also discovered to express particle size when the granules had been formed. The various physical parameters evaluated in this thesis give valuable information of fluid bed process performance and increase the process understanding.

Leijupetirakeistus on keskeinen farmaseuttinen prosessi. Siihen kuuluvat sekoitus-, märkärakeistus- ja kuivausvaihe. Leijupetirakeistuksen tarkoituksena on parantaa monella tavalla jauhemaisten lääkeseosten ominaisuuksia, jotta niistä voidaan puristaa tabletteja. Kriittisten prosessiparametrien ymmärrys ja kontrollointi reaaliaikaisilla mittauksilla auttavat saavuttamaan korkealaatuisia rakeita leijupetiprosessista. Tässä työssä käytetyt fysikaaliset prosessimittaukset ja partikkelikokomääritykset, yhdistettynä suoraan leijupetirakeistuksesta, kuuluvat prosessianalyyttisiin tekniikoihin (PAT). Viimeaikaiset viranomaisohjeistukset kannustavat farmaseuttista teollisuutta soveltamaan näitä tieteellisiä ja riskinhallinta menetelmiä tuotteiden kehittämiseen ja niiden valmistusprosesseihin. Tämän työn tarkoituksena oli soveltaa PAT työkaluja leijupetirakeistukseen ja -kuivaukseen tavoitteena prosessinymmärryksen lisäys.

Prosessiin tulevan ilman kosteustaso ja rakeistusnesteen syöttö vaikuttavat rakeistettavan massan kosteuteen leijupetirakeistuksen aikana. Kosteus vaikuttaa moniin prosessin, rakeiden ja tablettien ominaisuuksiin. Kosteuden vaikutusta eri prosessiparametreihin ja rakeiden ominaisuuksiin tutkittiin tässä väitöskirjatyössä. Tarkoitus oli löytää kriittisiä vuorovaikutuksia prosessiparametrien välillä ja muodostaa yhteyksiä prosessin ja rakeiden laatutekijöiden välillä. Tähän mennessä ei ole ollut selkeitä kriteereitä sille, kuinka materiaalin käyttäytymistä tulisi seurata leijupetirakeistuksen ja -kuivauksen aikana, vaikka koko prosessin suorituskyky ja lopputuotteen laatu riippuvat massan leijunnasta.

Rakeet valmistettiin instrumentoidulla laboratoriomittakaavan Glatt WSG5 leijupetirakeistimella. Työssä tutkittiin prosessin sisään tulevan ilman kosteuden ja rakeistusnesteen syötön vaikutusta lämpötilamittauksiin leijupetisysteemissä. Tämä toi esille dynaamisia muutoksia mittauksissa ja mahdollisti löytämään optimaaliset mittauspaikat prosessin kontrollointia varten. Rakeistusnesteestä ja ilmasta peräisin oleva kosteus vaikutti selvästi massan lämpötilaan ja paine-eroon massapedin yli. Lisäksi ilman kosteuden ja rakeistusnesteen syöttönopeuden vaikutus raekokoon määritettiin ja kompensoivia tekniikoita käytettiin optimoimaan raekokoa. Eri tekniikoita kuivauksen loppupisteen määrittämiseksi vertailtiin. Tunnettu termodynaamisiin periaatteisiin perustuva ∆T menetelmä eliminoi ilmankosteuden vaihtelun vaikutuksia ja johti tarkimpaan arvioon kuivauksen loppupisteestä. Massan leijuntakäyttäytymisen huomattiin vaikuttavan kuivauksen loppupisteen määritykseen. ∆T menetelmän ja siten rakeiden loppukosteuden samanlaisuuden huomattiin olevan riippuvainen leijunta-aktiivisuuden vaihtelusta valmistuserien välillä.

Uudenlainen lähestymistapa massan leijuntakäyttäytymisen kuvaamiseen löydettiin tässä työssä. Prosessi-ilman virtausnopeutta ja roottorin kierrosnopeutta käytettiin tämän parametrin laskemiseen ja siitä löytyi selvä yhteys leijuntakäyttäytymiseen ja partikkelikokotuloksiin. Ns. prosessin toimintaikkuna (design space) ja siihen liittyvät prosessin kehityskulut eri leijunta-aktiivisuuksille muodostettiin. Tasaiselle leijunnalle löytyi oma kulkureittinsä ja toisaalta alueet poikkeavalle leijunnalle. Tämänlaisen toimintaikkunan avulla on mahdollista välttää liiallista ja toisaalta vajavaista leijuntaa ja massan romahtamista liiallisen kosteuden takia.

Lisäksi erilaisia prosessi-ilmiöitä ja vikatiloja tutkittiin prosessiin liitetyllä partikkelikokoanalysaattorilla. Sekä nopeaa partikkelikoon kasvua että raekoon pienenemistä voitiin monitoroida reaaliaikaisesti. Sekä leijuntaparametrin että paine-eron yläsuodattimien yli havaittiin ilmaisevan myös partikkelikokoa kun rakeet olivat muodostuneet. Tässä työssä tutkitut erilaiset prosessiparametrit tarjoavat arvokasta tietoa leijupetiprosessin kulusta ja lisäävät prosessin ymmärrystä.