From Molecules and Crystals to Solid Dosage Forms: Supramolecular Approach to Understanding Properties and Performance of Pharmaceutical Materials

Abstract

Organic crystalline materials, including active pharmaceutical ingredients (APIs) and excipients, can be considered as supermolecules. This implies that crystals are not merely collections of individual molecules but they have structural features and properties that are characteristic not of the molecules themselves but of larger, more extended assemblies hold together by non-covalent interactions. Until recently, the solid-state and supramolecular chemistry of the API were often overlooked within the drug research and development programs. Consequently, there are a number of gaps in our understanding of solid-state structure–properties relationships of pharmaceutical solids. More integrated approaches to investigating pharmaceutical materials are therefore required to link the scattered knowledge within the multidisciplinary pharmaceutical industry.

In this thesis, pharmaceutical solid materials were viewed as supramolecular entities in attempt to understand their macroscopic properties at fundamental molecular level. Within this research framework, new insights into structure – properties relationships among the 14- and 15-membered macrolide antibiotics (erythromycin A and B, clarithromycin, roxithromycin and azithromycin) was obtained. Specifically, the proximity of the monosaccharide moieties to each other and the type of molecular aggregates in the solid state were related to the properties of biopharmaceutical importance, such as polar surface area, molecular flexibility, dissolution rate and hydration processes. Furthermore, thermally-induced phase transformations of structurally diverse pharmaceutical hydrates (erythromycin A dihydrate, nitrofurantoin monohydrate, and alpha-lactose monohydrate) were reported, with the impact of crystal packing and the mode of host-guest interactions on the dehydration pathways being emphasized. Finally, crystal morphology modulation proved to be an effective tool for enhancing tabletting performance of APIs with poor compaction characteristics.

Overall, the knowledge derived from this thesis advances an understanding of the links between molecular and crystal structure, properties, and performance of pharmaceutical solid materials, thus creating a scientific basis for drug, dosage form and manufacturing process design.

Lääkeaineiden kiinteän tilan ominaisuudet vaikuttavat merkittävästi lääkkeiden kliiniseen toimivuuteen ja tehoon. Epäsuotuisat kiinteän tilan ominaisuudet voivat tietyissä tapauksissa jopa estää lääkkeiden optimaalisen kehityksen ja kliinisen käytön. Sen vuoksi on tärkeää, että ymmärretään mahdollisimman hyvin aineen rakenteen ja funktionaalisten ominaisuuksien välinen riippuvuus. Edellytyksenä tämän ymmärtämiseksi on se, että sovelletaan entistä integroituneimpia lähestymistapoja farmaseuttiseen materiaalitutkimukseen, mikä mahdollistaa tällä hetkellä hyvin hajallaan olevan tiedon yhdistämisen lääketeollisuuden piirissä.

Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli lisätä molekyylitason ymmärrystä kiinteiden lääkeaineiden makroskooppisista ominai-suuksista ja niihin vaikuttavista tekijöistä. Työssä tutkittiin 14- ja 15-rakenteisten makrolidiantibioottien (erytromysiini A ja B, klaritromysiini, roksitromysiini ja atsitro-mysiini) ainerakenteen ja makroskooppisten ominaisuuksien riippuvuussuhteita. Tutkimuksen eräs painopistealue oli selvittää em. lääkeaineiden molekyyli- ja supra-molekyyläärirakenteiden yhteyttä ja ominaisuuksia laajemmin lääkeaineiden funktionaalisuuden ja biofarmaseuttisten ominaisuuksien näkökulmasta. Työssä tutkittiin myös kolmen lääke- ja apuaineen erilaisia hydraattimuotoja (erytromysiini-A-dihydraatti, nitrofurantoiinimonohydraatti ja laktoosimonohydraatti), ja niissä tapahtuvia lämpötilan indusoimia faasimuutoksia. Faasimuutosten seurauksena havaittiin muutoksia kiteen pakkautumisessa sekä löydettiin uusia ns. ”host-guest” vuorovaikutuksia. Vaikuttamalla kiteen morfologiaan voitiin huonosti puristuvien lääkeaineiden puristuskäyttäytymistä parantaa tabletoinnissa.

Väitöskirjatyön pohjalta voidaan entistä paremmin ymmärtää lääkeaineen kiderakenteen, kideominaisuuksien ja funktionaalisten ominaisuuksien välistä riippuvuutta nimenomaan molekyylitasolla. Tämä saattaa luoda kokonaan uusia mahdollisuuksia kiinteiden lääkeaineiden, lääkemuotojen ja valmistusprosessien kehittämiselle ja tutkimukselle.