New Insights into the Amorphous State and Related Solid-State Transformations

Abstract

There is a growing interest in the amorphous state in the field of pharmaceutics. The amorphous state is a high energy state and thus, it offers one possible solution to overcome the poor water solubility problem related to many drug molecules. Amorphous material can be created during several pharmaceutical processing steps both unintentionally as well as intentionally. Therefore, there is a need for techniques that can be used to obtain more information about the amorphous state as well as to monitor process induced changes associated with it.

The aim of this thesis was to combine spectroscopic techniques with multivariate data analysis tools to gain molecular level understanding of the differences in the amorphous state caused by preparation method and the initial polymorphic form used to prepare the amorphous sample. The same techniques were used to obtain information about the solid-state transformations that could occur during the lifecycle of an amorphous drug, from preparation with different processing steps to storage and dissolution testing.

Vibrational spectroscopy techniques combined with multivariate data analysis were well suited for the analysis of amorphous or partly amorphous systems. They also enabled quantification of the amorphous form in presence of several different solid-state forms. However, the major source of error was related to sampling and, thus, systems where the sampling area is increased for example by rotating the sample, are of great benefit.

The preparative technique as well as the original polymorphic form of the drug used to prepare the amorphous sample influenced the amorphous state. Molecular level differences were noted in the amorphous state. In particular, amorphous material obtained through a solid-state transition resembled the original crystalline form more closely. Principal component analysis could be used to screen for these molecular level differences and give an indication of stability differences already on the day of preparation.

The solid-state transitions related to amorphous state that occur during processing, storage or dissolution testing, were monitored and quantified successfully with both NIR and Raman spectroscopy using multivariate data analysis tools. In situ Raman spectroscopy offered a valuable tool for a better understanding of the phenomena that occur during dissolution.

Tulevaisuudessa yhä suurempi osa uusista lääkeainemolekyyleistä on niukkaliukoisia veteen mm. uusien molekyylien etsimiseen käytetyistä tehoseulontamenetelmistä johtuen. Tämän takia lääketeollisuudessa onkin kasvava kiinnostus sellaisia tekniikoita kohtaan, joilla voidaan parantaa lääkeaineiden vesiliukoisuutta. Yksi mahdollisuus on muokata aineen fysikaalista tilaa valmistamalla lääkeaineesta kiteisen sijaan amorfista. Toisaalta amorfisen aineen huonona puolena on sen heikko säilyvyys, sillä se pyrkii muuttumaan ajan kuluessa takaisin kiteiseksi. Lääkeaineesta voidaan valmistaa amorfista usealla eri valmistetekniikalla. Toisaalta amorfista ainetta voi myös syntyä useiden valmistusvaiheiden, kuten jauhamisen tai tabletoinnin, aikana vahingossa. Lääkeaineen fysikaalisessa tilassa tapahtuvilla muutoksilla voi olla huomattava merkitys lääkevalmisteen teholle ja turvallisuudelle. Tämän takia onkin tarpeellista kehittää tekniikoita, joita voidaan käyttää lääkeaineen sekä -valmisteen kiinteän tilan tutkimiseen sekä prosessoinnin aiheuttamien muutosten seurantaan.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selvittää molekyylitason eroja eri tavalla sekä eri kidemuodoista valmistettujen amorfisten aineiden välillä käyttäen hyväksi spektroskooppisia tekniikoita ja monimuuttujamenetelmiä. Samoja tekniikoita käytettiin lääkkeen fysikaalisessa tilassa tapahtuvien muutosten seurantaan lääkevalmisteen elinkaaren eri vaiheissa amorfisen aineen valmistamisesta aina säilyvyys- ja liukenemiskokeisiin asti.

Työssä käytettiin onnistuneesti spektroskooppisia tekniikoita yhdistettynä monimuuttuja-analyysiin sekä täysin että osittain amorfisten näytteiden analysoinnissa lääkekehityksen ja -valmistuksen eri vaiheissa. Työssä osoitettiin, että amorfisen aineen valmistusmenetelmällä sekä sen valmistuksessa lähtöaineena käytetyllä kidemuodolla oli vaikutusta prosessoinnin seurauksena syntyneeseen amorfiseen tilaan. Amorfisessa tilassa oli eroja molekyylitason vuorovaikutuksissa. Varsinkin silloin, jos amorfista ainetta oli valmistettu kiteisestä aineesta jauhamalla, se muistutti enemmän alkuperäistä kiteistä muotoa kuin sulattamalla tai liuostilan kautta valmistetut amorfiset aineet. Näillä molekyylitason eroilla oli vaikutusta mm. amorfisen aineen säilyvyyteen. Näitä molekyylitason eroja voitiinkin käyttää hyväksi ennustettaessa amorfisen tilan säilyvyyttä jo valmistushetkellä.

Sekä Raman että lähialueen infrapunaspektroskopia yhdistettynä monimuuttuja-analyysiin mahdollistivat amorfisen osuuden määrittämisen näytteistä, joissa oli amorfisen muodon lisäksi useita eri kiteisiä muotoja. Spektroskooppisten tekniikoiden avulla saatiin lisää tietoa niistä muutoksista joita lääkeaineen fysikaalisessa tilassa voi tapahtua jauhamisen, säilytyksen ja liukenemiskokeiden aikana.