Characterization of Ion-Exchange Fibers for Controlled Drug Delivery

Abstract

Increasing attention has been focused on methods that deliver pharmacologically active compounds (e.g. drugs, peptides and proteins) in a controlled fashion, so that constant, sustained, site-specific or pulsatile action can be attained. Ion-exchange resins have been widely studied in medical and pharmaceutical applications, including controlled drug delivery, leading to commercialisation of some resin based formulations. Ion-exchangers provide an efficient means to adjust and control drug delivery, as the electrostatic interactions enable precise control of the ion-exchange process and, thus, a more uniform and accurate control of drug release compared to systems that are based only on physical interactions. Unlike the resins, only few studies have been reported on ion-exchange fibers in drug delivery. However, the ion-exchange fibers have many advantageous properties compared to the conventional ion-exchange resins, such as more efficient compound loading into and release from the ion-exchanger, easier incorporation of drug-sized compounds, enhanced control of the ion-exchange process, better mechanical, chemical and thermal stability, and good formulation properties, which make the fibers attractive materials for controlled drug delivery systems.

In this study, the factors affecting the nature and strength of the binding/loading of drug-sized model compounds into the ion-exchange fibers was evaluated comprehensively and, moreover, the controllability of subsequent drug release/delivery from the fibers was assessed by modifying the conditions of external solutions. Also the feasibility of ion-exchange fibers for simultaneous delivery of two drugs in combination was studied by dual loading. Donnan theory and theoretical modelling were applied to gain mechanistic understanding on these factors. The experimental results imply that incorporation of model compounds into the ion-exchange fibers was attained mainly as a result of ionic bonding, with additional contribution of non-specific interactions. Increasing the ion-exchange capacity of the fiber or decreasing the valence of loaded compounds increased the molar loading, while more efficient release of the compounds was observed consistently at conditions where the valence or concentration of the extracting counter-ion was increased. Donnan theory was capable of fully interpreting the ion-exchange equilibria and the theoretical modelling supported precisely the experimental observations. The physico-chemical characteristics (lipophilicity, hydrogen bonding ability) of the model compounds and the framework of the fibrous ion-exchanger influenced the affinity of the drugs towards the fibers and may, thus, affect both drug loading and release.

It was concluded that precisely controlled drug delivery may be tailored for each compound, in particularly, by choosing a suitable ion-exchange fiber and optimizing the delivery system to take into account the external conditions, also when delivering two drugs simultaneously.

Useimpien lääkeaineiden vaikutus elimistössä riippuu niiden pitoisuudesta veressä ja/tai kohdekudoksessa; on olemassa ihanteellinen pitoisuusväli, jolla saavutetaan haluttu terapeuttinen vaste, mutta vältetään vakavat haittavaikutukset. Perinteiset lääkevalmisteet vapauttavat lääkeaineet nopeasti, mikä voi johtaa suuriin pitoisuusvaihteluihin elimistössä. Monien lääkeaineiden tehokas ja turvallinen annostelu edellyttääkin säädeltyä vapautumista lääkevalmisteesta – säätövalmisteen.

Ioninvaihtomateriaalien avulla voidaan hidastaa lääkeaineiden vapautumisnopeutta, jolloin lääkeaine imeytyy elimistöön pitkitetysti vapautumisnopeuden kontrolloidessa imeytymistä. Pidentynyt lääkeannosteluväli parantaa usein potilaiden hoitomyöntyvyyttä. Toisaalta lääkeaineen vapautuminen voidaan kohdentaa haluttuun paikkaan elimistössä. Ioninvaihtomateriaalit, kuten hartsit (resiinit) ja kuidut, koostuvat veteen liukenemattomista polymeereistä, joihin on sitoutunut negatiivisesti tai positiivisesti varautuneita ioninvaihtoryhmiä. Ionivaihtoryhmät sitovat itseensä vastakkaisesti varautuneita lääkeainemolekyylejä (elektroneutraalisuuden vaatimus). Lääkeaineet vapautuvat resiineistä/kuiduista ioninvaihtoreaktiolla samanlaisen varauksen omaavan ionin tai molekyylin sitoutuessa ioninvaihtoryhmään. Markkinoilla on useita ioninvaihtoresiinejä sisältäviä lääkevalmisteita. Sen sijaan ioninvaihtokuituja on hyödynnetty säätövalmisteissa vain vähän, vaikka niillä on rakenteensa vuoksi useita etuja resiineihin verrattuna.

Väitöskirjatyössä tutkittiin mallimolekyylien avulla ioninvaihtokuitujen soveltuvuutta ja ominaisuuksia säätövalmisteissa. Kokeelliset tulokset sekä Donnanin teoriaan perustuva matemaattinen mallitus osoittivat, että mallimolekyylit sitoutuivat ioninvaihtokuituihin pääasiassa muodostamalla ionisidoksen vastakkaisesti varautuneiden ioninvaihtoryhmien kanssa (elektrostaattinen vuorovaikutus). Molekyylit adsorpoituivat kuitujen pintaan myös epäspesifisten vuorovaikutusten, kuten hydrofobisten vuorovaikutusten ja vetysidosten, avulla. Tutkimus osoitti, että ioninvaihtokuitujen avulla voidaan säädellä lääkeannostelua kullekin lääkeaineelle sopivaksi valitsemalla tarkoituksenmukainen ioninvaihtokuitu ja optimoimalla lisäksi kuidun sisältämä lääkeainemäärä sekä ulkoiset vapautumisolosuhteet. Ioninvaihtokuituun perustuvaa lääkevalmistetta voidaan hyödyntää myös yhtäaikaisesti kahden lääkeaineen annosteluun ja se voidaan suunnitella ottamaan huomioon elimistön endogeeniset, lääkeainetta vapauttavat ionit, jos lääkevalmiste annostellaan esimerkiksi suun kautta.