Statistical analysis of the associations of hereditary factors with the risk of Type 1 diabetes and Diabetic Nephropathy based on the familial data collected through ascertaiment from population-based registers

Abstract

In genetic epidemiology, population-based disease registries are commonly used to collect genotype or other risk factor information concerning affected subjects and their relatives. This work presents two new approaches for the statistical inference of ascertained data: a conditional and full likelihood approaches for the disease with variable age at onset phenotype using familial data obtained from population-based registry of incident cases. The aim is to obtain statistically reliable estimates of the general population parameters. The statistical analysis of familial data with variable age at onset becomes more complicated when some of the study subjects are non-susceptible, that is to say these subjects never get the disease. A statistical model for a variable age at onset with long-term survivors is proposed for studies of familial aggregation, using latent variable approach, as well as for prospective studies of genetic association studies with candidate genes. In addition, we explore the possibility of a genetic explanation of the observed increase in the incidence of Type 1 diabetes (T1D) in Finland in recent decades and the hypothesis of non-Mendelian transmission of T1D associated genes. Both classical and Bayesian statistical inference were used in the modelling and estimation. Despite the fact that this work contains five studies with different statistical models, they all concern data obtained from nationwide registries of T1D and genetics of T1D. In the analyses of T1D data, non-Mendelian transmission of T1D susceptibility alleles was not observed. In addition, non-Mendelian transmission of T1D susceptibility genes did not make a plausible explanation for the increase in T1D incidence in Finland. Instead, the Human Leucocyte Antigen associations with T1D were confirmed in the population-based analysis, which combines T1D registry information, reference sample of healthy subjects and birth cohort information of the Finnish population. Finally, a substantial familial variation in the susceptibility of T1D nephropathy was observed. The presented studies show the benefits of sophisticated statistical modelling to explore risk factors for complex diseases.

Geneettisessä epidemiologiassa on tavallista kerätä perheaineistoja väestöpohjaisista tautirekistereistä. Tällaisten sairauden perusteella valikoituneiden aineistojen tilastollisessa käsittelyssä on poimintatapa otettava huomioon. Kun lisäksi analysoitavana on tauti, jonka sairastumisikä voi vaihdella, kuten tyypin 1 diabetes, on luonnollista olettaa, että osa ihmisistä ei sairastu tautiin vaikka heitä seurattaisiin hyvin pitkään. He saattavat olla taudille ei-alttiita (immuuneja). Nykyisin käytössä olevat tilastolliset menetelmät soveltuvat heikosti edellä kuvattujen aineistojen analysointiin. Tässä työssä kehitettiin uusia tilastollisia menetelmiä väestöpohjaisten rekisteriaineistojen geneettiseen analyysiin. Lisäksi analysoitiin tyypin 1 diabeteksen ja siihen liittyvän munuaissairauden (nefropatia) geneettisiä tekijöitä.

Väestöpohjaisen rekisteriaineiston tilastollisissa analyyseissa syntyy valikoitumisesta johtuvaa harhaa, joka korjataan rajoittamalla analyysi esimerkiksi rekisteröintiin johtaneen yksilön tiettyihin sisaruksiin. Tässä työssä käytetään myös toista tapaa korjata otannasta johtuvaa harhaa, jossa yhdistetään sairastumisikä- ja genotyyppitiedot tautirekisteristä, ulkopuolinen otos terveiden genotyypeistä sekä väestötiedoista saatavat syntymäkohorttien tiedot ja muodostetaan koko Suomen väestön kattava tilastollisen malli geneettisten vaikutusten tutkimiseksi. Tällä tavalla vahvistettiin HLA-DRB1 geenin hyvin tunnettu assosiaatio tyypin 1 diabetekseen. Toisen tässä työssä kehitetyn tilastollisen mallin avulla osoitetaan, että tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden kasvua Suomessa vuosina 1965-1996 ei voida selittää tautialttiutta lisäävän geenin rikastumisella väestössä insuliinin keksimisen jälkeen, vaan muita tekijöitä tarvitaan näin nopeasti tapahtuvan kasvun selittämiseen. Myöskään tyypin 1 diabeteksen kromosomin 6 HLA-alueella sijaitsevien alttiusgeenien esitetylle rikastumiselle ei-mendelistisellä periytymismekanismilla ei löydetty tukea, kun perheaineiston tautirekisteriin perustuva valikoituminen oli huomioitu tilastollisessa analyysissa.

Tilastollisia malleja kehitettiin myös tautialttiuden ja sairastumisiän geneettisten tekijöiden samanaikaisesti tapahtuvaan analysointiin. Näiden mallien avulla voidaan tutkia sekä tautialttiuden ja sairastumisiän kasautumista perheaineistoissa ilman mitattuja geneettisiä markkereita että mitattujen geneettisten markkereiden tautiassosiaatioita. Tyypin 1 diabeteksen kromosomin 6 HLA-DRB1, HLA-A ja HLA-B alueelta löydettiin viitteitä assosiaatiosta sekä alttiuteen että sairastumisikään. Analysoitaessa tyypin 1 diabetekseen liittyvää nefropatiaa havaittiin perheiden välillä vaihtelua nefropatia-alttiudessa.

Kokonaisuutena tämä työ tarjoaa uusia tilastollisia menetelmiä sairastumisiältään vaihtelevan taudin geneettisten tekijöiden analyysiin, kun käytössä on väestöpohjainen rekisteriaineisto. Tyypin 1 diabeteksen sairastumisiän ja kromosomin 6 HLA-DRB1 lokuksen välinen, aikaisemmin tunnettu assosiaatio vahvistettiin väestöpohjaisessa tilastollisessa analyysissa.