Candidate gene studies on cardiovascular traits

Abstract

Cardiovascular diseases (CVD) are a major cause of death and disability in Western countries and a growing health problem in the developing world. The genetic component of both coronary heart disease (CHD) and ischemic stroke events has been established in twin studies, and the traits predisposing to CVD, such as hypertension, dyslipidemias, obesity, diabetes, and smoking behavior, are all partly hereditary. Better understanding of the pathophysiology of CVD-related traits could help to target disease prevention and clinical treatment to individuals at an especially high disease risk and provide novel pharmaceutical interventions.

This thesis aimed to clarify the genetic background of CVD at a population level using large Nordic population cohorts and a candidate gene approach. The first study concentrated on the allelic diversity of the thrombomodulin (THBD) gene in two Finnish cohorts, FINRISK-92 and FINRISK-97. The results from this study implied that THBD variants do not substantially contribute to CVD risk.

In the second study, three other candidate genes were added to the analyses. The study investigated the epistatic effects of coagulation factor V (F5), intercellular adhesion molecule -1 (ICAM1), protein C (PROC), and THBD in the same FINRISK cohorts. The results were encouraging; we were able to identify several single SNPs and SNP combinations associating with CVD and mortality. Interestingly, THBD variants appeared in the associating SNP combinations despite the negative results from Study I, suggesting that THBD contributes to CVD through gene-gene interactions.

In the third study, upstream transcription factor -1 (USF1) was analyzed in a cohort of Swedish men. USF1 was associated with metabolic syndrome, characterized by accumulation of different CVD risk factors. A putative protective and a putative risk variant were identified. A direct association with CVD was not observed. The longitudinal nature of the study also clarified the effect of USF1 variants on CVD risk factors followed in four examinations throughout adulthood.

The three studies provided valuable information on the study of complex traits, highlighting the use of large study samples, the importance of replication, and the full coverage of the major allelic variants of the target genes to assure reliable findings. Although the genetic basis of coronary heart disease and ischemic stroke remains unknown, single genetic findings may facilitate the recognition of high-risk subgroups.

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat länsimaiden johtava kuolinsyy, ja kasvava ongelma kehitysmaissa. Sydän- ja verisuonitaudit kuuluvat monitekijäisiin sairauksiin, joiden syntyyn vaikuttavat sekä ympäristö että perimä. Myös useat tautiryhmän riskitekijöistä, kuten kohonnut verenpaine, rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, lihavuus, sokeritauti ja nikotiiniriippuvuus ovat osittain perinnöllisiä. Sydän- ja verisuonitautien, kuten muidenkin monitekijäisten sairauksien, perinnöllinen osuus on vielä suurelta osin tuntematon. Tautiryhmän syntyyn vaikuttavien perinnöllisten mekanismien tarkempi tunteminen auttaisi kohdentamaan hoitoa ja ennaltaehkäisevää neuvontaa riskiryhmiin.

Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli selventää viiden ehdokasgeenin osuutta sydän- ja verisuonitautien riskitekijöinä. Aihetta lähestyttiin väestötasolla, kookkaita pohjoismaisia väestöotoksia ja ehdokasgeeniasetelmaa hyödyntäen. Kirjan ensimmäinen osatyö keskittyi trombomoduliinigeeniin (THBD), jota tutkittiin kahdessa suuressa suomalaisessa väestöotoksessa (FINRISKI-92 ja FINRISKI-97). Yhteyttä THBD-geenin ja sydän- ja verisuonitautien välillä ei kuitenkaan havaittu.

Toinen osatyö käsitteli neljän geenin yhteisvaikutuksia sydän- ja verisuonitautien taustalla. Hyytymistekijä V, intersellulaarinen adheesiomolekyyli -1 ja proteiini C analysoitiin yhdessä trombomoduliinin kanssa samoissa FINRISKI-otoksissa. Tulokset olivat rohkaisevia: useat yksittäiset polymorfiat ja polymorfiaparit lisäsivät tautiriskiä, ja tulokset olivat yhteneviä molemmissa väestökohorteissa. Ensimmäisen osatyön negatiivisista tuloksista huolimatta myös THBD-geeni vaikutti tautiriskiin. Siten THBD saattaa olla yhteydessä sydän- ja verisuonitauteihin geenien välisen interaktion kautta.

Kolmas osatyö keskittyi lipidigeeni upstream transcription factor -1:n (USF1) analyyseihin ruotsalaisessa mieskohortissa. Sydän- ja aivotapahtumien lisäksi tutkittiin metabolista syndroomaa, joka mielletään useiden sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden kasautumisena samoille henkilöille. USF1-geenin todettiin vaikuttavan metabolisen syndrooman riskiin, mutta suoraa yhteyttä sydän- tai aivotapahtumiin ei havaittu.

Yhdessä väitöskirjan osatyöt tuottivat arvokasta tietoa monitekijäisten tautien tutkimuksesta, korostaen suurten väestöotosten merkitystä ja positiivisten löydösten toistamista toisessa aineistossa, sekä kohdegeenien yleisten varianttien kunnollista kattamista luotettavien tutkimustulosten takaamiseksi.