Innate immunity and its control in the pathogenesis of inflammatory rheumatic diseases

Abstract

The pathogenesis of inflammatory rheumatic diseases, including rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthropathies (SpAs) such as reactive arthritis (ReA), is incompletely understood. ReA is a sterile joint inflammation, which may follow a distal infection caused by Gram-negative bacteria that have lipopolysaccharide (LPS) in their outer membrane. The functions of innate immunity that may affect the pathogenesis, prognosis and treatment of these diseases were studied in this thesis.

When compared with healthy controls, whole blood monocytes of healthy subjects with previous ReA showed enhanced capacity to produce TNF, an essential proinflammatory cytokine, in response to adherent conditions (mimicking vascular endothelium made adherent by inflammatory signals) and non-specific protein kinase C stimulation. Also, blood neutrophils of these subjects showed high levels of CD11b, an important adhesion molecule, in response to adherence or LPS. Thus, high responsiveness of monocytes and neutrophils when encountering inflammatory stimuli may play a role in the pathogenesis of ReA. The results also suggested that the known risk allele for SpAs, HLA-B27, may be an additive contributor to the observed differences.

The promoter polymorphisms TNF –308A and CD14 (gene for an LPS receptor component) –159T were found not to increase the risk of acute arthritis. However, all female patients who developed chronic SpA had –159T and none of them had –308A, possibly reflecting an interplay between hormonal and inflammatory signals in the development of chronic SpA.

Among subjects with early RA, those having the polymorphic TLR4 +896G allele (causing the Asp299Gly change in TLR4, another component of LPS receptor) required a combination of disease-modifying antirheumatic drugs to achieve remission. It is known that rapid treatment response is essential in order to maintain the patients’ work ability. Hence, +896G might be a candidate marker for identifying the patients who need combination treatment.

The production of vascular endothelial growth factor (VEGF), which strongly promotes vascular permeability and angiogenesis that takes place e.g. early in rheumatic joints, was induced by LPS and inhibited by interferon (IFN)-alpha in peripheral blood mononuclear cells. These long-living cells might provide a source of VEGF when stimulated by LPS and migrating to inflamed joints, and the effect of IFN-alpha may contribute to the clinical efficacy of this cytokine in inhibiting joint inflammation.

Luonnollinen immuunijärjestelmä käsittää kehon epäspesifiset vieraan materiaalin torjuntakeinot, jotka käynnistyvät nopeasti ennen spesifisen opitun immuniteetin aktivaatiota. Yksi tärkeimmistä luonnollisen immuniteetin toiminnoista on veren syöjäsolujen tarttuminen (adheesio) tulehduksen esiintuomiin molekyyleihin verisuonten seinämissä ja siirtyminen kudokseen hävittämään tulehduksen aiheuttajaa. Luonnollisen immuniteetin solujen keskeisiä reseptoreja ovat adheesiomolekyyli CD11b/CD18 sekä CD14/TLR4/MD-2, joka sitoo Gram-negatiivisten bakteerien LPS-rakennetta käynnistäen solussa mm. tulehdusvälittäjäaine TNF:n tuotannon.

Tulehduksellisten reumasairauksien kuten reaktiivisen artriitin (ReA:n) ja nivelreuman (RA:n) patogeneesi tunnetaan puutteellisesti. ReA on spondyloartropatia (SpA) -tautiryhmään kuuluva niveltulehdus, jota edeltää nivelen ulkopuolinen, tyypillisesti Gram-negatiivisen bakteerin aiheuttama infektio.

Tutkimuksessa havaittiin, että ReA:n sairastaneiden koehenkilöiden veren syöjäsolujen reaktio adheesioon (TNF-tuotannon käynnistyminen ja CD11b-tason nousu) tai LPS:ään (CD11b-tason nousu) oli voimakkaampi kuin ReA:a sairastamattomien. Täten syöjäsolujen reaktiivisuus voi liittyä ReA:n patogeneesiin.

Luonnollisen immuniteetin geenien säätelyalueiden polymorfismit kuten CD14 -159C/T ja TNF -308G/A voivat vaikuttaa geenien luennan aktiivisuuteen ja tulehdusvasteeseen. Tutkimuksessa kaikilla naispotilailla, joilla SpA kroonistui, oli -159T eikä heistä kellään ollut -308A:ta, mikä voi kertoa hormoni- ja tulehdussignaalien yhteisvaikutuksesta SpA:ssa.

Keskeistä RA-potilaan työkyvyn säilyttämiseksi on saada nopeasti hyvä hoitovaste. Tulosten perusteella TLR4 +896A/G -polymorfismi voi olla hyödyllinen hoitostrategian suunnittelussa: potilaat, joilla oli G-alleeli, eivät saavuttaneet remissiota yhdellä antireumaattisella lääkkeellä vaan tarvitsivat lääkeyhdistelmää.

VEGF on kasvutekijä, joka lisää sekä verisuonten läpäisevyyttä että niiden kasvua, jota tapahtuu esim. reumaattisessa nivelessä. LPS:n havaittiin edistävän veren valkosolujen VEGF-tuottoa, mitä taas alfa-interferoni esti. Täten LPS:n stimuloima VEGF-tuotanto kudokseen siirtyvissä valkosoluissa voi olla turvotusta ja verisuonten kasvua edistävä mekanismi, ja tämän esto voi osin selittää alfa-interferonin tehoa esim. syövän kasvun ja nivelten tulehtuneisuuden vähentämisessä.

Tutkimus edustaa lääketieteellistä perustutkimusta, jonka merkittäviä sovelluksia ovat tulehduksellisten reumasairauksien diagnostiikan, ennusteen ja hoidon kehittäminen.