Serial Changes in Markers Measuring Coagulation, Fibrinolysis, and Vasoactivity in Patients with Ischemic Stroke

Abstract

Ischemic stroke (IS) is a heterogeneous disease in which outcome is influenced by many factors. The hemostatic system is activated in association with cerebral ischemia, and thus, markers measuring coagulation, fibrinolysis, and vasoactivity could be useful tools in clinical practice. We investigated whether repeated measurements of these markers reveal patterns that might help in evaluating IS patients, including the early diagnosis of stroke subtypes, in estimating prognosis and risk of recurrence, and in selecting a treatment for secondary prevention of stroke.

Vasoconstrictor peptide endothelin-1 (ET-1), homocysteine (Hcy), indicators of thrombin formation and activation (prothrombin fragment 1+2/F1+2, thrombin-antithrombin complex/TAT), indicators of plasmin formation and fibrinolysis (tissue plasminogen activator/t-PA, plasminogen activator inhibitor-1/PAI-1, and D-dimer), and natural anticoagulants (antithrombin/AT, protein C/PC, and protein S/PS) were measured in 102 consecutive mild to moderate IS patients on four occasions: on admission and at 1 week, 1 month, and 3 months after stroke, and once in controls. All patients underwent neurological examination and blood sampling in the same session. Furthermore, 42 IS patients with heterozygous factor V Leiden mutation (FVLm) were selected from 740 IS patients without an obvious etiology, and evaluated in detail for specific clinical, laboratory, and radiological features.

Measurements of ET-1 and Hcy levels did not disclose information that could aid in the diagnostic evaluation of IS patients. F1+2 level at 3 months after IS had a positive correlation with recurrence of thromboembolic events, and thus, may be used as a predictive marker of subsequent cerebral events. The D-dimer and AT levels on admission and 1 week after IS were strongly associated with stroke severity, outcome, and disability. The specific analysis of IS patients with FVLm more often revealed a positive family history of thrombosis, a higher prevalence of peripheral vascular disease, and multiple infarctions in brain images, most of which were `silent infarcts´.

Results of this study support the view that IS patients with sustained activation of both the fibrinolytic and the coagulation systems and increased thrombin generation may have an unfavorable prognosis. The level of activation may reflect the ongoing thrombotic process and the extent of thrombosis. Changes in these markers could be useful in predicting prognosis of IS patients. A clear need exists for a randomized prospective study to determine whether a subgroup of IS patients with markers indicating activation of fibrinolytic and coagulation systems might benefit from more aggressive secondary prevention of IS.

Valtimokovettumatauti (VK) on iskeemisten aivoverenkierohäiriöiden tavallisin syy. Tiedetään, että veren hyytymisjärjestelmän ja endoteelin toiminta muuttuvat VK yhteydessä. Tällöin veri hyytyy epätarkoituksenmukaisesti suonen sisällä.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin, voidaanko toistuvien veren hyytymistä, fibrinolyysia ja vasoaktiviteeetia mittaavien merkkiaineiden määritysten perusteella selvittää mahdollisimman varhaisessa vaiheessa AI:n syntymekanismi, arvioida aivoinfarktipotilaiden toipumista ja ennustaa taudin uusiutumisriskiä sekä suunnata oikein ennaltaehkäisevää hoitoa.

102 peräkkäiseltä aivoinfarktipotilaalta mitattiin verisuonten supistusta aiheuttava endoteliini-1 (ET-1), VK:n riskitekijä homokysteiini (Hcy), trombiinin muodostumisen ja aktivoinnin mittarit (protrombiini fragment 1+2/F1+2, trombiini-antitrombiini kompleksi), plasmiinin muodostumisen ja fibrinolyysin mittarit (plasminogeenin kudosaktivaattori, plasminogeenin activaattorin inhibiittori-1 ja D-dimeeri), ja luonnolliset antikoagulantit (antitrombiini/AT, proteiini C ja proteiini S). Mittaus tehtiin 4 kertaa: potilaan tullessa sairaalaan, 1 viikon, 1 kuukauden ja 3 kuukauden kohdalla sairastumisesta. Näytteiden oton yhteydessä potilaille suoritettiin neurologinen tutkimus. Seurannan kesto oli 3 vuotta. Lisäksi 42 potilasta, joiden AI:n taustalta löytyi faktori V Leidenin mutaatio (FVLm), oli poimittu 740 aivoinfarktipotilaasta, joilla ei ollut perinteisiä VK riskitekijöitä. Tarkoituksena oli selvittää, olisiko tällä potilasryhmällä erityisiä kliinisiä tai radiologisia piirteitä.

Kohonnut F1+2 taso AI:n kroonisessa vaiheessa ennusti uutta aivotapahtumaa 3 vuoden seurannassa ja näin ollen tätä tekijää voidaan käyttää AI:n uusimisen riskiä arvioitaessa. D-dimeeri ja AT tasot AI:n akuutissa vaiheessa olivat yhteydessä taudin vaikeusasteeseen ja toipumiseen. Potilaat, joilta löytyi FVLm, kärsivät muita aivoinfarktipotilaita useammin alaraajojen VK ja heillä oli suvussa paljon verisuonisairauksia. Lisäksi heillä todettiin aivokuvauksissa runsaasti verisuoniperäisiä muutoksia.

Tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että AI:n ennuste on synkempi niillä potilailla, joilla on epätarkoituksenmukainen ja pitkittynyt hyytymisjärjestelmän ja fibrinolyysin aktivaatio. Näin ollen hyytymisjärjestelmän toimintaa mittaavien merkkiaineiden määritys voi olla hyödyksi aivoinfarktipotilaiden arvioinnissa. Tarvitaan laaja satunnaistettu prospektiivinen tutkimus ennen kuin tiedämme, voisivatko aivoinfarktipotilaat, joilla on todettu selkeä hyytymisen ja fibrinolyysin aktivaatio, hyötyä tiukemmasta sekundaaripreventiosta.