JNK regulation of neurogenesis, neuroplasticity and anxiety-related behaviors in mice
Mohammad, Hasan (2016-04-06)
Tässä tietueessa ei ole tiedostoja, ainoastaan metadata.
Mohammad, Hasan
Åbo Akademi - Åbo Akademi University
06.04.2016
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-052-12-3361-6
https://urn.fi/URN:ISBN:978-052-12-3361-6
Tiivistelmä
I vår moderna värld har förekomsten av ångeststörningar drastiskt ökat, vilket
påverkar välfärden i våra samhällen. Eftersom de molekylära mekanismerna
bakom ångest är relativt okända, är möjligheterna till behandling av
ångeststörningar begränsade. I och med utvecklingen av genetiska manipuleringmetoder
och avbildningstekniker har strukturella förändringar associerade
med ångeststörningar kunnat konstateras. Neuroanatomiska studier
har påvisat störningar i dendritarkitektur, dendrittaggar och i neurogenesen
hos vuxna individer. Särskilt neurogenesen i hippocampus anses viktig i
detta sammanhang. Neurogenes i hippocampus har föreslagits spela en viktig
roll i ångeststörningarnas patofysiologi och för hur vissa antidepressiva läkemedel
förmedlar sin effekt.
Under senare år har MAP-kinaser (MAPK) föreslagits vara involverade både i
uppkomsten av affektiva störningar och i neurogenes i hippocampus. JNK är
en grupp kinaser inom MAPK-familjen som aktiveras av olika externa stressfaktorer.
I normala celler är aktiviteten hos JNK låg. Cell-stress ökar aktiviteten
hos JNK vilket leder till bl.a. apoptos. JNK kinaser anses vara potentiella
terapeutiska mål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar men deras
potential som mål för behandling av affektiva sjukdomar har tillsvidare inte
utretts.
Den här avhandlingen behandlar betydelsen av JNK för ångestrelaterat beteende
hos möss. Med hjälp av Jnk1-knockout möss och farmakologisk inhibering
av JNK-signalering, demonstreras att JNK reglerar neurogenes i
hippocampus, vilket i sin tur ligger bakom mössens ångestrelaterade beteende.
Jnk1-knockout möss var mindre ängsliga och uppvisade ökad neurogenes
i hippcampus jämfört med kontrollmöss. Inhibering av JNK-signalering
i hjärnan hos möss gjorde dem också mindre ängsliga och ökade neurogenesen
i hippocampus på samma sätt som vissa antidepressiva läkemedel. Inhibering
av JNK-aktivitet ledde inte bara till ökad neurogenes i hippocampus,
utan främjade också mognandet av nybildade nervceller hos vuxna möss.
Resultaten visar också att dendritarkitekturen och fördelningen av dendrittaggar
hos CA3 neuroner i hippocampus är förändrad hos Jnk1-knockout
möss. Genom screening av substratmolekyler för JNK hittades två JNKeffektormolekyler,
MARCKSL1 (ett aktin-associerat protein) och MAP2 (ett
mikrotubulus-associerat protein), som reglerade neuronernas sttruktur. Det
här tyder på att JNK-signalering kan kontrollera ångeststörningsrelaterade
förändringar hor dendriter och dendrittaggar.
Sammanfattningsvis ger resultaten som presenteras i avhandlingen en ökad
insikt i molekylära mekanismer som kan leda till ångeststörningsrelaterade
förändringar i neurogenes och dendritstruktur. Därtill föreslås att JNKsignalbanan
har potential som terapeutiskt mål för behandling av ångeststörningar.
påverkar välfärden i våra samhällen. Eftersom de molekylära mekanismerna
bakom ångest är relativt okända, är möjligheterna till behandling av
ångeststörningar begränsade. I och med utvecklingen av genetiska manipuleringmetoder
och avbildningstekniker har strukturella förändringar associerade
med ångeststörningar kunnat konstateras. Neuroanatomiska studier
har påvisat störningar i dendritarkitektur, dendrittaggar och i neurogenesen
hos vuxna individer. Särskilt neurogenesen i hippocampus anses viktig i
detta sammanhang. Neurogenes i hippocampus har föreslagits spela en viktig
roll i ångeststörningarnas patofysiologi och för hur vissa antidepressiva läkemedel
förmedlar sin effekt.
Under senare år har MAP-kinaser (MAPK) föreslagits vara involverade både i
uppkomsten av affektiva störningar och i neurogenes i hippocampus. JNK är
en grupp kinaser inom MAPK-familjen som aktiveras av olika externa stressfaktorer.
I normala celler är aktiviteten hos JNK låg. Cell-stress ökar aktiviteten
hos JNK vilket leder till bl.a. apoptos. JNK kinaser anses vara potentiella
terapeutiska mål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar men deras
potential som mål för behandling av affektiva sjukdomar har tillsvidare inte
utretts.
Den här avhandlingen behandlar betydelsen av JNK för ångestrelaterat beteende
hos möss. Med hjälp av Jnk1-knockout möss och farmakologisk inhibering
av JNK-signalering, demonstreras att JNK reglerar neurogenes i
hippocampus, vilket i sin tur ligger bakom mössens ångestrelaterade beteende.
Jnk1-knockout möss var mindre ängsliga och uppvisade ökad neurogenes
i hippcampus jämfört med kontrollmöss. Inhibering av JNK-signalering
i hjärnan hos möss gjorde dem också mindre ängsliga och ökade neurogenesen
i hippocampus på samma sätt som vissa antidepressiva läkemedel. Inhibering
av JNK-aktivitet ledde inte bara till ökad neurogenes i hippocampus,
utan främjade också mognandet av nybildade nervceller hos vuxna möss.
Resultaten visar också att dendritarkitekturen och fördelningen av dendrittaggar
hos CA3 neuroner i hippocampus är förändrad hos Jnk1-knockout
möss. Genom screening av substratmolekyler för JNK hittades två JNKeffektormolekyler,
MARCKSL1 (ett aktin-associerat protein) och MAP2 (ett
mikrotubulus-associerat protein), som reglerade neuronernas sttruktur. Det
här tyder på att JNK-signalering kan kontrollera ångeststörningsrelaterade
förändringar hor dendriter och dendrittaggar.
Sammanfattningsvis ger resultaten som presenteras i avhandlingen en ökad
insikt i molekylära mekanismer som kan leda till ångeststörningsrelaterade
förändringar i neurogenes och dendritstruktur. Därtill föreslås att JNKsignalbanan
har potential som terapeutiskt mål för behandling av ångeststörningar.