Search For Susceptibility Genes In Schizophrenia

Abstract

Schizophrenia is a severe mental disorder affecting 0.4-1% of the population worldwide. It is characterized by impairments in the perception of reality and by significant social or occupational dysfunction. The disorder is one of the major contributors to the global burden of diseases. Studies of twins, families, and adopted children point to strong genetic components for schizophrenia, but environmental factors also play a role in the pathogenesis of disease.

Molecular genetic studies have identified several potential positional candidate genes. The strongest evidence for putative schizophrenia susceptibility loci relates to the genes encoding dysbindin (DTNBP1) and neuregulin (NRG1), but studies lack impressive consistency in the precise genetic regions and alleles implicated. We have studied the role of three potential candidate genes by genotyping 28 single nucleotide polymorphisms in the DNTBP1, NRG1, and AKT1 genes in a large schizophrenia family sample consisting of 441 families with 865 affected individuals from Finland. Our results do not support a major role for these genes in the pathogenesis of schizophrenia in Finland.

We have previously identified a region on chromosome 5q21-34 as a susceptibility locus for schizophrenia in a Finnish family sample. Recently, two studies reported association between the γ-aminobutyric acid type A receptor cluster of genes in this region and one study showed suggestive evidence for association with another regional gene encoding clathrin interactor 1 (CLINT1, also called Epsin 4 and ENTH). To further address the significance of these genes under the linkage peak in the Finnish families, we genotyped SNPs of these genes, and observed statistically significant association of variants between GABRG2 and schizophrenia. Furthermore, these variants also seem to affect the functioning of the working memory.

Fetal events and obstetric complications are associated with schizophrenia. Rh incompatibility has been implicated as a risk factor for schizophrenia in several epidemiological studies. We conducted a family-based candidate-gene study that assessed the role of maternal-fetal genotype incompatibility at the RhD locus in schizophrenia. There was significant evidence for an RhD maternal-fetal genotype incompatibility, and the risk ratio was estimated at 2.3. This is the first candidate-gene study to explicitly test for and provide evidence of a maternal-fetal genotype incompatibility mechanism in schizophrenia.

In conclusion, in this thesis we found evidence that one GABA receptor subunit, GABRG2, is significantly associated with schizophrenia. Furthermore, it also seems to affect to the functioning of the working memory. In addition, an RhD maternal-fetal genotype incompatibility increases the risk of schizophrenia by two-fold.

Skitsofrenia on vakava mielenterveyden häiriö ja sitä esiintyy noin 0,4-1 % maailman väestöstä. Skitsofreniaa sairastavilla on ongelmia todellisuuden havainnoinnissa ja heidän sosiaalinen toimintansa on yleensä häiriintynyt. Perhe-, kaksos- ja adoptiotutkimusten perusteella skitsofrenialla on merkittävä perinnöllinen tausta, mutta myös ympäristötekijätkin vaikuttavat taudin syntyyn.

Olemme aikaisemmin löytäneet kromosomista 5 alueen, joka kytkeytyi skitsofreniaan perhemateriaalissamme. Aineistomme koostui 441 perheestä käsittäen 865 skitsofreniaa sairastavaa ihmistä. Viime aikoina on tältä samalta alueelta löydetty muissa väestöissä useita geenejä, joiden variaatiot näyttäisivät altistavan skitsofrenialle. Erityisesti hermoston välittäjäaineen γ-aminovoihappo A-tyypin reseptoreiden alayksiköistä muodostuva geenirykelmä näyttäisi liittyvän suurentuneeseen riskiin sairastua tautiin. Halusimme tutkia näiden geenien roolia skitsofreniassa myös suomalaisessa väestössä analysoimalla niissä sijaisevia variaatioita. Havaitsimme, että GABRG2 geenin variaatiot näyttäisivät liittyvän skitsofrenian sairastumisriskiin. Lisäksi nämä variaatiot näyttivät liittyvän myös työmuistin toimintaan. Skitsofreniaa sairastavien kongnitiiviset toiminnot ovat usein huonontuneet, joten löydös voi tulevaisuudessa avata uusia mahdollisuuksia työmuistin toiminnan tutkimuksessa.

Viime aikaiset molkyyligeneettiset tutkimukset maailmalla ovat löytäneet useita lupaavia skitsofrenialle altistavia ehdokasgeenejä, mutta eri väestöistä saadut tulokset eivät ole yksiselitteisiä. Kaksi ehkä vahvinta ehdokasta ovat dysbindin (DTNBP1) ja neureguliini (NRG1). Tutkimme näiden sekä AKT1-geenin roolia suomalaisessa perhemateriaalissamme analysoimalla 28 yhden nukelotidin muutosta (SNP, single nucelotide polymorphism). Tulostemme valossa näiden kolmen geenin variaatiot eivät ole merkittäviä riskitekijöitä skitsofrenialle meidän väestössämme.

Raskauden aikaiset komplikaatiot lisäävät sikiön riskiä sairastua skitsofreniaan noin kaksinkertaiseksi myöhemmin elämässä. Rhesus -veriryhmän yhteenopimattomuus on epidemiologisissa tutkimuksissa yhdistetty skitsofreniaan. Tämän veriryhmän yhteensopimattomuus voi vakavammillaan johtaa sikiölle vaaralliseen hemolyyttiseen tautiin. Tutkimme tätä äidin ja sikiön RhD-geenin yhteensopimattomuutta skitsofrenia perheaineistossamme. RhD-geenin yhteensopimattomuus äidin ja sikiön välillä nosti sikiön sairastumisriskiä 2,26-kertaiseksi meidän. Tämä on maailmassa ensimmäin tutkimus, joka suoraan pystyi yhdistämään äidin ja sikiön yhteensopimattomuuden geenitasolla skitsofreniaan. On kuitenkin humioitava, että tutkimukseen osallistuneet henkilöt olivat syntyneet suurimmaksi osaksi ennen 70-lukua, joten anti-D-vasta-aineiden anto äidille ei ollut vakiintunut käytäntö Suomessa. RhD geenin yhteensopimattomuuden roolia skitsofrenialle altistavana tekijänä myöhemmin syntyneiden joukossa ei tiedetä.

Tässä väitöskirjassa löysimme viitteitä, että yhden GABA välittäjäainereseptorin (GABRG2) variaatiot perimässä altistavat skitsofrenialle. Osoitimme myös, että RhD veriryhmän yhteensopimattomuus äidin ja sikiön välillä näyttäisi lisäävän sikiön riskiä sairastua myöhemmin skitsofrenialle.